Arthrosamid® (iPAAG) -tutkimukset


Uusi hoito aikuisille polven nivelrikosta kärsiville potilaille

Arthrosamid® on imeytymätön, biologisesti hajoamaton, injektoitava, läpinäkyvä, hydrofiilinen geeli, jonka pääketjuna on tiukasti sitoutunut, biologisesti hajoamaton polyakryyliamidi (2,5 %) ja siihen liitetty pyrogeeniton vesi (97,5 %).

Arthrosamid® toimitetaan esitäytetyssä, kertakäyttöisessä, steriilissä 1 ml:n ruiskussa, joka on suljettu luer lock -liittimellä ja suojakorkilla. Se on tarkoitettu ruiskutettavaksi polven nivelen sisään steriilillä 21 G x 2 tuuman (0,8 x 50 mm:n) neulalla.

Kuvassa 1 esitetään polyakryyliamidihydrogeelin kolmiulotteinen rakenne. Tiivis ja yhtenäinen kennorakenne muodostaa matriisin solujen kasvamiselle.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Polyakryyliamidin kemiallinen kuvaus

Edellä kuvatusti Arthrosamid®-hydrogeeli koostuu silloitetusta polyakryyliamidin kuiva-aineesta (2,5 %) ja pyrogeenittomasta vedestä (97,5 %). Synteesin aikana N-N-metyyli-bis-akryyliamidi polymerisoituu akryyliamidin kanssa ja muodostaa siltoja polyakryyliamidiketjujen välille.

Silloitettu polyakryyliamidihydrogeeli syntetisoidaan polymerisaatiolla, jossa toistuvat akryyliamidiyksiköt silloittuvat ketjureaktioon.

Ketjureaktioon liittyy redox-initiaattorin periaate, jossa ammoniumpersulfaatin (AMPS) initiaattori muodostaa vapaan radikaalin, joka lisää akryyliamidimonomeerin ottamalla elektronin akryyliamidin kaksoissidoksesta ja muodostamalla näin yksinkertaisen hiili-hiili-sidoksen akryyliamidin kanssa. Näin jakamaton elektroni jää lisättäväksi akryyliamidin monomeeriin, kuvassa 2 oikealla esitetyllä tavalla.

Polyakryyliamidin lineaarinen hiili-hiili-pääketju haaroittuu silloitusaineen, N-N-metyyli-bis-akryyliamidin monomeerin (MBAM) vaikutuksesta, kuvassa 3 esitetyllä tavalla.

Polyakryyliamidiketjujen pääketjun haarauduttua muodostuu kolmiulotteinen silloitettujen polyakryyliamidien verkosto irrallisten lineaaristen polyakryyliamidiketjujen sijaan.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Arthrosamid®-pistoksen materiaalit ja biologinen yhteensopivuus

Arthrosamid® ei sisällä lääkeaineita, kudoksia tai verivalmisteita.

Arthrosamid®-pistoksessa käytetyt materiaalit on lueteltu alla (taulukossa 2).

Laitteen osa

Materiaali

Kontakti kehoon

Geeli

Hydrofiilinen geeli, josta noin 2,5 % on silloitettua polyakryyliamidia ja 97,5 % ei-pyrogeenista vettä

Polvinivel

Ruisku

sylinteri

Polypropeeni

Iho*

mäntä

Polykarbonaatti

Iho*

kumitulppa

Silikonitulppa

Iho*

voiteluaine

Silikoniöljy

Iho*

kärjen korkki

Polypropeeni

Iho*

Taulukko 2. Laitteen materiaalit. *Käyttäjä käsittelee ruiskua. Käyttäjän on pidettävä suojakäsineitä. Normaalisti potilas ja käyttäjä eivät joudu kontaktiin ruiskun kanssa. Kumitulppa ja voiteluaine eivät ole paljaana ja näin ollen niiden kanssa kontaktiin joutumisen riski on jopa pienempi kuin paljaana olevien ruiskun osien kohdalla.

Biologisen yhteensopivuuden testaus on tehty standardin ISO 10993-1 mukaisesti Conturan olemassaolevien hydrogeelituotteiden osalta. Arthrosamid®-valmisteen kannalta oleellisista testeistä on esitetty yhteenveto alla (taulukossa 3) ja ne on kuvattu tarkemmin valmisteen biologisessa arviointiraportissa (Biological Evaluation Report (BER) - Arthrosamid®).

Biologisen arvioinnin päätetapahtuma

Standardin viite

Testi ja testin numero

Raportin päivämäärä

Tulos

Sytotoksisuus

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrogeeli B: In vitro -sytotoksisuustesti

No. 16/368-030C

2017
21.4.

Hyväksytty

Herkistyminen

ISO 10993-10: 2010

Kontaktiyliherkkyyden arviointi marsuilla (maksimointitesti) Paikallinen imusolmukemääritys hiirillä

No. 517557

2017
26.4.

Hyväksytty

Hydrogeeli B: Paikallinen imusolmukemääritys (ihon herkistyminen)

No. 77691)

2017
23.3.

Ärsytys tai ihonsisäinen reaktiivisuus

ISO 10993-10: 2010

Ihonsisäinen reaktiivisuustesti kaneilla

No. 77693

2017
23.3.

Hyväksytty

Systeeminen toksisuus (akuutti)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Materiaalivälitteisen pyrogeenisuuden testi

No. APS-GZJ009-ST01

2018
4.4.

Hyväksytty

Subkrooninen toksisuus (subakuutti toksisuus)

ISO 10993-6:2007

Systeemisen toksisuuden päätetapahtumat subkroonisen toksisuuden osalta tutkittiin kahden vuoden implantointitutkimuksessa lampailla

No. 285465

2017
31.7.

Hyväksytty

Genotoksisuus

ISO 10993-3: 2014

Bakteerien käänteismutaatiomääritys (Amesin testi)

No. 16/368-007M

2017
31.3.

Hyväksytty

In vitro nisäkkäiden kromosomipoikkeavuustesti

No. 16/368-020C

2017
6.6.

In vivo nisäkkäiden etrytrosyyttien mikrotumatesti

No. 16/368-013E

7.4.2017

Implantointi

ISO 10993-6:2007

Kahden vuoden implantointitutkimus lampailla

No. 285465

2017
31.7.

Hyväksytty

Taulukko 3. Conturan hydrogeelillä tehdyt biologisen yhteensopivuuden tutkimukset (ja implantointitutkimus) 

Tehdyn testauksen perusteella Arthrosamid®-valmisteen katsotaan olevan biologisesti yhteensopiva ja soveltuvan pitkäkestoiseen kontaktiin kehon kanssa.

Arthrosamid®-valmisteen stabiilisuus ja käyttöikä

Conturan polyakryyliamidihydrogeelien stabiilisuus kuvataan ja määritellään yksityiskohtaisesti Arthrosamid®-pistoksen biologisessa arviointiraportissa (BER). Alla olevassa taulukossa 5 esitetään yhteenveto stabiilisuustesteistä, joissa tutkittiin hydrogeeli B:n mahdollista hydrolyysia sekä oksidatiivista ja fysikaalista rasitusta. Kuten BER-raportista käy ilmi, polyakryyliamidin entsymaattista rappeutumista on testattu useissa entsymaattisissa fermentaatiojärjestelmissä, mutta rappeutumista ei ole havaittu.

TilaTestiTulosTestin viite
Hydrolyysi ja oksidatiivinen rasitusHydrogeeli B:n kaksoisnäytteet inkuboitiin 24 tunnin ajan 370C:ssa ei-oksidatiivisissa, kohtalaisen oksidatiivisissa ja erittäin oksidatiivisissa hypotonisissa ja isotonisissa liuottimissa. pH 2-korjattuja ja ei-korjattuja neutraaleja liuottimia verrattiin. Näytteet analysoitiin HPLC-menetelmällä.

Hydrogeeli B:ssä ei havaittu mitään taipumusta monomeerisen akryyliamidin muodostukseen ei-oksidatiivisissa ja oksidatiivisissa sekä aggressiivisen hydrolyyttisissä happamissa testiolosuhteissa.

ChemPilot 2018
Fysikaalinen rasitus

Koeasetelmassa altistettiin hydrogeeli äärimmäiselle mekaaniselle kulumisrasitukselle veitsellä sekoittamisen toimenpiteellä.

Äärimmäinen mekaaninen rasitus ei aiheuttanut hydrogeelin hajoamista akryyliamidimonomeereiksi.

Äärimmäistä mekaanista rasitusta, kuten veitsellä sekoittamista, ei ilmene fysiologisissa olosuhteissa.

Contura (011.INR.00025)
Taulukko 5. Conturan hydrogeenillä (”Hydrogeeli B”) tehdyt stabiilisuustutkimukset.

Tutkimuksissa todettiin, että polyakryyliamidihydrogeeli on stabiili eikä hajoa testiolosuhteissa.

Arthrosamid®-valmisteen stabiilisuus – siirtyminen

Polyakryyliamidihydrogeelin siirtymispotentiaalia on tutkittu kattavasti, kuten käy ilmi BER-raportista ja raportista ”Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration”. Lyhyesti todettuna nivelensisäisen injektion yhteydessä on havaittu, että pienet hiukkaset (8 µm tai pienemmät) ovat alttiita fagosytoosille ja ne virtaavat nivelkalvon nesteen mukana nivelkalvon epiteelin aukkoliitosten läpi ja jakautuvat ajan kuluessa systeemisesti, kun taas suuremmat hiukkaset (> 8–17 µm) kapseloituvat ajan kuluessa ja jäävät pehmytkudokseen pysyvästi. Edellä kuvatusti Arthrosamid®/hydrogeeli on valmistettu silloitetusta polyakryyliamidiketjujen matriisista. Lopullisessa ruiskutettavassa materiaalissa ei ole juurikaan pieniä hiukkasia ja pienin mitattu hiukkaskoko oli > 300 μm, joka on huomattavasti enemmän kuin yhden mikronin hiukkaskoko, jonka on ilmoitettu olevan fysiologisesti liikkuva.

Kaneilla ja hevosilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin hydrogeeliin liittyviä makrofageja ja jättisoluja, eikä näiden solujen fagosomeissa havaittu merkkejä hydrogeelihiukkasista (Christensen et al., 2016). Lisätutkimuksissa on arvioitu tyhjentäviä imusolmukkeita ja injektiokohdasta etäällä olevia kudoksia, eikä hydrogeelistä ole havaittu merkkejä tyhjentävissä imusolmukkeissa tai injektiokohdasta etäällä olevissa elimissä (Charles River, 2011). Conturan polyakryyliamidihydrogeelien siirtymispotentiaalia on kuvattu ja määritelty yksityiskohtaisesti BER-raportissa, jossa (julkaistun kirjallisuuden ja Arthrosamid®-testauksen perusteella) todetaan, että polyakryyliamidihydrogeeli säilyy pysyvänä implanttina nivelkalvonalaisessa kudoksessa.

Arthrosamid® – iPAAG-yhdisteen kliininen ja prekliininen näyttö

Hydrogeelin integraatiota on seurattu kaneilla ja hevosilla kaksi vuotta pistoksen jälkeen. Hevosilla hydrogeeli näkyi kaksi viikkoa hoidon jälkeen sisäisenä kerroksena nivelkalvossa sekoittuneena lisääntyviin nivelkalvon soluihin, samoin kuin kanimallissa havaitussa histologiassa. Yhden kuukauden kohdalla nivelkalvon solut vaikuttivat sijoittuvat lähelle pintaa, ja sama integraatiokaava havaittiin 3, 8 ja 24 kuukauden kohdalla (Christensen et al., 2016). Hydrogeeli oli paikallaan integroituneena alueena nivelkalvonalaisessa välikudoksessa, jossa oli ohut verisuonia sisältävä kudosverkosto ja hyvin vähän tulehdussoluja.

Täydellisessä polven tekonivelleikkauksessa potilailta poistetuilla kudoksilla on tehty prospektiivinen histopatologinen tutkimus. Potilaat olivat saaneet hoidon 5–33 kuukautta aiemmin. Kaikissa seitsemässä tapauksessa havaittiin samanlainen histopatologinen kaava: Hydrogeelin havaittiin integroituneen nivelkalvoon ja ulommat nivelkalvon pintasolut olivat tunkeutuneet geeliin ja muodostaneen uuden pintakerroksen. Samanlainen kaava havaittiin tapaustutkimuksessa yhdeksän kuukautta täydellisen tekonivelleikkauksen jälkeen (Christensen ja Daugaard, 2016).

Conturan hydrogeelit ovat olleet markkinoilla vuodesta 2001 ja lukuisia kliinisiä tutkimuksia eri pituisilla seurantajaksoilla on tehty useissa käyttöaiheissa. Conturan polyakryyliamidihydrogeelistä on saatavilla pitkän aikavälin tietoa 10 vuoden seurantatutkimuksesta. Tutkimuksessa oli mukana 104 HIV-potilasta, jotka saivat keskimäärin 6 ml:n pistoksen Aquamid®-hydrogeeliä kasvojen lipoatrofian hoitoon. Seurannassa (10 vuotta) yhdelläkään potilaalla ei esiintynyt hydrogeelin siirtymistä ja suurin osa potilaista oli erittäin tyytyväisiä (74,8 %) tai tyytyväisiä (23,4 %) kosmeettiseen tulokseen (Negredo et al., 2015). Hydrogeelin stabiilisuus havaittiin myös kahdeksan vuoden seurantatutkimuksessa ponnistusinkontinenssista kärsivällä 25 naisella, joita hoidettiin Bulkamid®-hydrogeelillä. Kaikilla potilailla oli näkyvä emättimen ultrasonografiassa näkyvät polyakryyliamidihydrogeelin muodostamat kerrostumat (Mouritsen et al., 2014).

Johtopäätökset – Arthrosamid®-valmisteen stabiilisuus ja kestoikä

Kuten tässä ja edeltävissä osiossa on kuvattu, prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Arthrosamid®/hydrogeeli on biologisesti yhteensopiva, imeytymätön, biologisesti hajoamaton ja siirtymätön (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Tämä on vahvistettu pitkän aikavälin kliinisillä tiedoilla (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Näin ollen on kohtuullista päätellä, että Arthrosamid® on stabiili ja turvallinen hoito laitteen käyttöiän ajan.

Arthrosamid®-valmisteen käyttötarkoituksen yhteenveto on alla:

Arthrosamid®-valmisteen käyttötarkoitus

Käyttöaihe

Arthrosamid® on tarkoitettu polven nivelrikon oireenmukaiseen hoitoon aikuisilla.

Hoidettava sairaus

Polven nivelrikko.

Potilasryhmä

Aikuispotilaat, joilla on diagnosoitu nivelrikko.

Käyttötapa

Arthrosamid® ruiskutetaan polviniveleen.

Tarkoitettu käyttäjä

Arthrosamid®-valmiste on tarkoitettu pätevän lääkärin käyttöön, joka on perehtynyt niveleen annettaviin pistostoimenpiteisiin, kuten ortopedisten kirurgien tai reumatologien käyttöön.

Vaikutus ihmiskehoon

Arthrosamid® vähentää polven nivelrikon aiheuttamaa kipua ja parantaa polven toimivuutta.

Laitteen kanssa kontaktissa olevat kudokset

Polvinivel.

Käytön kesto

Pitkäkestoinen (> 30 vuorokautta)*.

Kontakti limakalvojen kanssa

Arthrosamid® on kontaktissa polvinivelen nivelkalvon kanssa.

Invasiivinen / ei-invasiivinen

Invasiivinen.

Implantoitava / ei-implantoitava

Implantoitava.

Kertakäyttöinen / uudelleen käytettävä

Kertakäyttöinen.

Suositeltu annos

6 ml**.

Vasta-aiheet

Arthrosamid®-valmistetta ei saa käyttää seuraavissa tilanteissa:

  • Jos pistoskohdassa tai sen läheisyydessä on aktiivinen ihosairaus tai infektio
  • Jos nivelessä on infektio tai se on vakavasti tulehtunut
  • Jos nivelessä on hajoavaa nivelen sisään ruiskutettavaa pistosainetta kuten hyaluronihappoa, sen on annettava imeytyä kyseisen valmisteen valmistajan ohjeiden mukaisesti ennen kuin Arthrosamid®-valmistetta voidaan ruiskuttaa
  • Jos potilasta on hoidettu aiemmin muulla imeytymättömällä pistoksella tai implantilla
  • Jos potilaalle on tehty polven artroplastia tai polvessa on vierasta materiaalia
  • Jos potilaalle on tehty polven tähystysleikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana
  • Jos potilaalla on hemofilia tai kontrolloimaton antikoagulanttilääkitys.

Varoitukset

  • Arthrosamid®-valmistetta ei saa ruiskuttaa suonensisäisesti, nivelen ulkopuolelle eikä nivelkalvoon tai nivelpussiin.
  • Älä ruiskuta kortikosteroideja yhdessä Arthrosamid®-valmisteen kanssa.

Valmistajan edellyttämät varotoimet

  • Arthrosamid®-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on esim. autoimmuunihäiriöitä, sekä potilaille, joilla on kontrolloimaton diabetes ja potilaille, joille tehdään merkittäviä hammashoitotoimenpiteitä tai leikkaus.
  • Profylaktinen antibioottihoito on annettava ennen pistosta.
  • Invasiivisiin nivelten toimenpiteisiin liittyviä tavanomaisia varotoimia on noudatettava.
  • Lääkeaineita tai biologisia aineita ei saa ruiskuttaa hydrogeeliin.
  • Turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole varmistettu alle 18 vuoden ikäisillä potilailla, raskaana olevilla tai imettävillä naisilla eikä potilailla, joille on implantoitu vierasmateriaalia polveen.
  • Käytä Arthrosamid®-valmistetta vain, jos pakkaus ja tuotteet ovat ehjiä ja vaurioitumattomia. Älä steriloi Arthrosamid®-valmistetta uudelleen.


Taulukko 6. Arthrosamid®-valmisteen käyttötarkoitus. 
*Arthrosamid®-valmisteesta esitetään 12 kuukauden kliiniset seurantatiedot (ks. 5.4.1 ja 5.4.4), kun taas pitkäkestoisia kliinisiä tietoja on saatavilla Conturan hydrogeeleistä muissa käyttöaiheissa 8 tai 10 vuoden ajalta (3.1.2.10). Näin ollen on kohtuullista olettaa, että tämä pysyvä implantti/hydrogeeli on stabiili ja turvallinen laitteen käyttöiän ajan (3.1.2.10).
**Suositeltu 6 ml:n annos perustuu konseptin validointitutkimuksessa ruiskutettuun geelin kokonaistilavuuteen (2 x 3 ml suurimmalla osalla (96 %) potilaista) sekä CON-OA-tutkimuksen tietoihin (5.4.4). Yksi 6 ml:n pistos verrattuna 2 x 3 ml:n pistoksiin vähentää infektion riskiä, ja profylaktisia antibiootteja annetaan vain kerran.

Haluatko käyttää Arthrosamid®-valmistetta?

Turvallista ja kestävää kivunlievitystä yhdellä pistoksella. Ota yhteyttä meihin, jos haluat käyttää Arthrosamid® iPAAG -valmistetta polven nivelrikosta kärsiville potilaillesi.

References

Alhede, M., Er, O., Eickhardt, S., Kragh, K., Alhede, M., Christensen, L.D., Poulsen, S.S., Givskov, M., Christensen, L.H., Hoiby, N., Tvede, M., Bjarnsholt, T., 2014. Bacterial biofilm formation and treatment in soft tissue fillers. Pathogens and disease 70, 339-346.

Altman, D., Ghilotti, F., Bellocco, R., Zetterstrom, J., Kopp Kallner, H., 2017. Transurethral Polyacrylamide Hydrogel Injection Therapy in Women Not Eligible for Midurethral Sling Surgery. Female pelvic medicine & reconstructive surgery 23, 318-323.

Altman, D., Hjern, F., Zetterstrom, J., 2016a. Transanal submucosal polyacrylamide gel injection treatment of anal incontinence: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 95, 528-533.

Altman, R.D., Bedi, A., Karlsson, J., Sancheti, P., Schemitsch, E., 2016b. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. The American journal of sports medicine 44, 2158-2165.

Bagga, H., Burkhardt, D., Sambrook, P., March, L., 2006. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 33, 946-950.

Balazs, E.A., 2004. Viscosupplementation for treatment of osteoarthritis: from initial discovery to current status and results. Surgical technology international 12, 278-289.

Bellamy, N., Campbell, J., Robinson, V., Gee, T., Bourne, R., Wells, G., 2006. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane database of systematic reviews, Cd005321.

Bellamy, N., Hochberg, M., Tubach, F., Martin-Mola, E., Awada, H., Bombardier, C., Hajjaj-Hassouni, N., Logeart, I., Matucci-Cerinic, M., van de Laar, M., van der Heijde, D., Dougados, M., 2015. Development of multinational definitions of minimal clinically important improvement and patient acceptable symptomatic state in osteoarthritis. Arthritis care & research 67, 972-980.

Bello, G., Jackson, I.T., Keskin, M., Kelly, C., Dajani, K., Studinger, R., Kim, E., Lincoln, D., Silberberg, B., Lee, A., 2007. The Use of Polyacrylamide Gel in Soft Tissue Augmentation: An Experimental Assessment. Plast.Reconstr.Surg 119, 1326-1336.

Belluzzi, E., Stocco, E., Pozzuoli, A., Granzotto, M., Porzionato, A., Vettor, R., De Caro, R., Ruggieri, P., Ramonda, R., Rossato, M., Favero, M., Macchi, V., 2019. Contribution of Infrapatellar Fat Pad and Synovial Membrane to Knee Osteoarthritis Pain. Biomed Res Int 2019, 6390182.

Belmont, P.J., Jr., Goodman, G.P., Waterman, B.R., Bader, J.O., Schoenfeld, A.J., 2014. Thirty-day postoperative complications and mortality following total knee arthroplasty: incidence and risk factors among a national sample of 15,321 patients. The Journal of bone and joint surgery. American volume 96, 20-26.

Benazzo, F., Perticarini, L., Padolino, A., Castelli, A., Gifuni, P., Lovato, M., Manzini, C., Giordan, N., 2016. A multi-centre, open label, long-term follow-up study to evaluate the benefits of a new viscoelastic hydrogel (Hymovis(R)) in the treatment of knee osteoarthritis. European review for medical and pharmacological sciences 20, 959-968.

Bisicchia, S., Bernardi, G., Tudisco, C., 2016. HYADD 4 versus methylprednisolone acetate in symptomatic knee osteoarthritis: a single-centre single blind prospective randomised controlled clinical study with 1-year follow-up. Clinical and experimental rheumatology 34, 857-863.

Bruyere, O., Cooper, C., Pelletier, J.P., Maheu, E., Rannou, F., Branco, J., Luisa Brandi, M., Kanis, J.A., Altman, R.D., Hochberg, M.C., Martel-Pelletier, J., Reginster, J.Y., 2016. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S3-11.

Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N.K., Branco, J., Curtis, E.M., Al-Daghri, N.M., Herrero-Beaumont, G., Martel-Pelletier, J., Pelletier, J.P., Rannou, F., Rizzoli, R., Roth, R., Uebelhart, D., Cooper, C., Reginster, J.Y., 2019. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism 49, 337-350.

Carr, A.J., Robertsson, O., Graves, S., Price, A.J., Arden, N.K., Judge, A., Beard, D.J., 2012. Knee replacement. Lancet 379, 1331-1340.

Charles River 2011. Assessment of local and systemic effects of Bulkamid hydrogel for urethral implantation - a two year follow-up study in sheep. Study No 285465.

Chempilots 2004. Description of the gel's chemical/physical structure, 1-3.

Christensen, L., 2007. Normal and pathologic tissue reactions to soft tissue gel fillers. Dermatol.Surg. 33 Suppl 2, S168-S175.

Christensen, L. 2019. The synovium – interaction with gel endoprosthesis – clinical outcome in OA (unpublished).

Christensen, L., Breiting, V., Bjarnsholt, T., Eickhardt, S., Hogdall, E., Janssen, M., Pallua, N., Zaat, S.A., 2013. Bacterial infection as a likely cause of adverse reactions to polyacrylamide hydrogel fillers in cosmetic surgery. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 56, 1438-1444.

Christensen, L., Camitz, L., Illigen, K.E., Hansen, M., Sarvaa, R., Conaghan, P.G., 2016. Synovial incorporation of polyacrylamide hydrogel after injection into normal and osteoarthritic animal joints. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 24, 1999-2002.

Christensen, L., Daugaard, S., 2016. Histological Appearance of the Synovial Membrane after Treatment of Knee Osteoarthritis with Polyacrylamide Gel Injections: A Case Report. Journal of Arthritis 5, 217.

Christensen, L.H., 2009. Host tissue interaction, fate, and risks of degradable and nondegradable gel fillers. Dermatol.Surg. 35 Suppl 2, 1612-1619.

Christensen, L.H., Nielsen, J.B., Mouritsen, L., Sorensen, M., Lose, G., 2008. Tissue integration of polyacrylamide hydrogel: an experimental study of periurethral, perivesical, and mammary gland tissue in the pig. Dermatol.Surg. 34 Suppl 1, S68-S77.

de Clifford, L.T., Lowe, J.N., McKellar, C.D., Bolwell, C., David, F., 2019. Use of a 2.5% Cross-Linked Polyacrylamide Hydrogel in the Management of Joint Lameness in a Population of Flat Racing Thoroughbreds: A Pilot Study. Journal of Equine Veterinary Science 77, 57-62.

De Santis, G., Pignatti, M., Baccarani, A., Pedone, A., Spaggiari, A., Orlando, G., Guaraldi, G., 2012. Long-term efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel injection in the treatment of human immunodeficiency virus-related facial lipoatrophy: a 5-year follow-up. Plast Reconstr Surg 129, 101-109.

Di Matteo, B., Vandenbulcke, F., Vitale, N.D., Iacono, F., Ashmore, K., Marcacci, M., Kon, E., 2019. Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Clinical Evidence. Stem cells international 2019, 1735242.

Divine, J.G., Zazulak, B.T., Hewett, T.E., 2006. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review. Clinical orthopaedics and related research 455, 113-122.

Fam, H., Bryant, J.T., Kontopoulou, M., 2007. Rheological properties of synovial fluids. Biorheology 44, 59-74.

Faundez, E., Vega, N., Vera, E., Vega, P., Sepulveda, D., Wortsman, X., 2017. Clinical and color Doppler ultrasound evaluation of polyacrylamide injection in HIV patients with severe facial lipoatrophy secondary to antiretroviral therapy. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI) 23, 243-248.

Felson, D.T., Lawrence, R.C., Dieppe, P.A., Hirsch, R., Helmick, C.G., Jordan, J.M., Kington, R.S., Lane, N.E., Nevitt, M.C., Zhang, Y., Sowers, M., McAlindon, T., Spector, T.D., Poole, A.R., Yanovski, S.Z., Ateshian, G., Sharma, L., Buckwalter, J.A., Brandt, K.D., Fries, J.F., 2000. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Annals of internal medicine 133, 635-646.

Goldman, D.T., Piechowiak, R., Nissman, D., Bagla, S., Isaacson, A., 2018. Current Concepts and Future Directions of Minimally Invasive Treatment for Knee Pain. Current rheumatology reports 20, 54.

Gomis, A., Pawlak, M., Balazs, E.A., Schmidt, R.F., Belmonte, C., 2004. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis and rheumatism 50, 314-326.

Hansen, M.F., Lose, G., Kesmodel, U.S., Gradel, K.O., 2017. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, doi: 10.1007/s00192-00017-03265-z.

Hartkopp, A. 2015. Injection of non-degradable polyacrylamide gel into the knee joint has long-term effect on osteoarthritis symptoms – a pilot study (A2 Clinic of Rheumatology and Sports Medicine A/S, Hillerød, Denmark).

He, W.W., Kuang, M.J., Zhao, J., Sun, L., Lu, B., Wang, Y., Ma, J.X., Ma, X.L., 2017. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 39, 95-103.

Henriksen, M., Overgaard, A., Hartkopp, A., Bliddal, H., 2018. Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel for the treatment of knee osteoarthritis: an observational proof-of-concept cohort study. Clinical and experimental rheumatology 36, 1082-1085.

Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S.M.A., Bos, P.K., Niesten, D.D., Verhaar, J.A.N., Reijman, M., 2019. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomised controlled trial. BMC musculoskeletal disorders 20, 196.

Hochberg, M.C., Altman, R.D., April, K.T., Benkhalti, M., Guyatt, G., McGowan, J., Towheed, T., Welch, V., Wells, G., Tugwell, P., 2012. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis care & research 64, 465-474.

Hollenz, M., Stolte, M., Leodolter, A., Labenz, J., 2006. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 24, 189-194.

Hootman, J.M., Helmick, C.G., 2006. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis and rheumatism 54, 226-229.

Itkonen Freitas, A.M., Mentula, M., Rahkola-Soisalo, P., Tulokas, S., Mikkola, T.S., 2020. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol 203, 372-378.

Jette, D.U., Hunter, S.J., Burkett, L., Langham, B., Logerstedt, D.S., Piuzzi, N.S., Poirier, N.M., Radach, L.J.L., Ritter, J.E., Scalzitti, D.A., Stevens-Lapsley, J.E., Tompkins, J., Zeni, J., Jr., 2020. Physical Therapist Management of Total Knee Arthroplasty. Phys Ther 100, 1603-1631.

Jevsevar, D., Donnelly, P., Brown, G.A., Cummins, D.S., 2015. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of the Evidence. The Journal of bone and joint surgery. American volume 97, 2047-2060.

Jevsevar, D.S., Brown, G.A., Jones, D.L., Matzkin, E.G., Manner, P.A., Mooar, P., Schousboe, J.T., Stovitz, S., Sanders, J.O., Bozic, K.J., Goldberg, M.J., Martin, W.R., 3rd, Cummins, D.S., Donnelly, P., Woznica, A., Gross, L., 2013. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. https://www.aaos.org/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. The Journal of bone and joint surgery. American volume 95, 1885-1886.

Kasi, A.D., Pergialiotis, V., Perrea, D.N., Khunda, A., Doumouchtsis, S.K., 2016. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for stress urinary incontinence in women: a systematic review of the literature. Int Urogynecol J 27, 367-375.

Kohn, M.D., Sassoon, A.A., Fernando, N.D., 2016. Classifications in Brief: Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clinical orthopaedics and related research 474, 1886-1893.

Kolasinski, S.L., Neogi, T., Hochberg, M.C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W.F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C.K., Nelson, A.E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., Altman, R.D., DiRenzo, D., Fontanarosa, J., Giradi, G., Ishimori, M., Misra, D., Shah, A.A., Shmagel, A.K., Thoma, L.M., Turgunbaev, M., Turner, A.S., Reston, J., 2020. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research 72, 149-162.

Krhut, J., Martan, A., Jurakova, M., Nemec, D., Masata, J., Zvara, P., 2016. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J 27, 301-305.

Langworthy, M.J., Saad, A., Langworthy, N.M., 2010. Conservative treatment modalities and outcomes for osteoarthritis: the concomitant pyramid of treatment. The Physician and sportsmedicine 38, 133-145.

Leighton, R., Akermark, C., Therrien, R., Richardson, J.B., Andersson, M., Todman, M.G., Arden, N.K., 2014. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 17-25.

Leighton, R., Fitzpatrick, J., Smith, H., Crandall, D., Flannery, C.R., Conrozier, T., 2018. Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol 10, 43-54.

Leone Roberti Maggiore, U., Alessandri, F., Medica, M., Gabelli, M., Venturini, P.L., Ferrero, S., 2013. Outpatient periurethral injections of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress urinary incontinence: effectiveness and safety. Archives of gynecology and obstetrics 288, 131-137.

Liddle, A.D., Judge, A., Pandit, H., Murray, D.W., 2014. Adverse outcomes after total and unicompartmental knee replacement in 101,330 matched patients: a study of data from the National Joint Registry for England and Wales. Lancet 384, 1437-1445.

Lowe, J.N., de Clifford, L., McKellar, K., 2016. Intra-articular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (PAAG) for the Treatment of Osteoarthritis in 54 Thoroughbred Racehorses: A Prospective Study. Poster presented at the 38th Bain Fallon Memorial Lectures, Melbourne, Australia run by the Equine Veterinarians Australia, the special interest branch of the Australian Veterinary Association.

Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in arthritis and rheumatism 48, 563-572.

Maheu, E., Rannou, F., Reginster, J.Y., 2016. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S28-33.

Marsland, D., Mumith, A., Barlow, I.W., 2014. Systematic review: the safety of intra-articular corticosteroid injection prior to total knee arthroplasty. The Knee 21, 6-11.

Martan, A., Masata, J., Svabik, K., Krhut, J., 2014. Transurethral injection of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid((R))) for the treatment of female stress or mixed urinary incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 178, 199-202.

Mathiessen, A., Conaghan, P.G., 2017. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis research & therapy 19, 18.

McAlindon, T.E., Bannuru, R.R., Sullivan, M.C., Arden, N.K., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S.M., Hawker, G.A., Henrotin, Y., Hunter, D.J., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E.M., Underwood, M., 2014. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 363-388.

McGrory, B.J., Weber, K.L., Jevsevar, D.S., Sevarino, K., 2016. Surgical Management of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-based Guideline. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 24, e87-93.

Miller, L.E., Block, J.E., 2013. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled Trials. Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders 6, 57-63.

Mohr, S., Marthaler, C., Imboden, S., Monga, A., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2017. Bulkamid (PAHG) in mixed urinary incontinence: What is the outcome? Int Urogynecol J 28, 1657-1661.

Mohr, S., Siegenthaler, M., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2013. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J 24, 241-247.

Mouritsen, L., Lose, G., Moller-Bek, K., 2014. Long-term follow-up after urethral injection with polyacrylamide hydrogel for female stress incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand 93, 209-212.

National Clinical Guideline Centre. 2014. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248069/pdf/Bookshelf_NBK248069.pdf, In: Osteoarthritis: Care and Management in Adults. National Institute for Health and Care Excellence (UK), National Clinical Guideline Centre, 2014., London.

Negredo, E., Puig, J., Ornelas, A., Echeverria, P., Bonjoch, A., Estany, C., Higueras, C., Gonzalez-Mestre, V., Clotet, B., 2015. Ten-Year Safety with Polyacrylamide Gel Used to Correct Facial Lipoatrophy in HIV-Infected Patients. AIDS Res Hum Retroviruses 31, 817-821.

Overgaard, A., Bliddal, H., Henriksen, M., 2019. Safety of Intra-Articular Polyacrylamide Hydrogel for the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: A Retrospective Case Series. Clin Ortho Adv Res J: COARJ-100001.

Pai, A., Al-Singary, W., 2015. Durability, safety and efficacy of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in the management of stress and mixed urinary incontinence: three year follow up outcomes. Cent European J Urol 68, 428-433.

Pallua, N., Wolter, T.P., 2010. A 5-year assessment of safety and aesthetic results after facial soft-tissue augmentation with polyacrylamide hydrogel (Aquamid): a prospective multicenter study of 251 patients. Plast.Reconstr.Surg. 125, 1797-1804.

Petterson, S.C., Plancher, K.D., 2019. Single intra-articular injection of lightly cross-linked hyaluronic acid reduces knee pain in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 27, 1992-2002.

Phillips, M., Vannabouathong, C., Devji, T., Patel, R., Gomes, Z., Patel, A., Dixon, M., Bhandari, M., 2020. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 28, 3031-3039.

Price, A.J., Alvand, A., Troelsen, A., Katz, J.N., Hooper, G., Gray, A., Carr, A., Beard, D., 2018. Knee replacement. Lancet 392, 1672-1682.

Rauso, R., 2015. 5-year study of a polyacrylamide hydrogel-based filler for rehabilitation of HIV-related facial lipoatrophy. Aesthet Surg J 35, 1021-1029.

Rauso, R., Califano, L., Rugge, L., Chirico, F., Tartaro, G., 2018. Late Onset Complications Secondary to Polyacrylamide Hydrogel-Based Filler for Rehabilitation of HIV-Related Facial Lipoatropy. Aesthet Surg J 38, Np170-np174.

Rutjes, A.W., Juni, P., da Costa, B.R., Trelle, S., Nuesch, E., Reichenbach, S., 2012. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine

157, 180-191.

Rydell, N., Butler, J., Balazs, E.A., 1970. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses. Acta veterinaria Scandinavica 11, 139-155.

Shen, D., Chen, M., Chen, K., Wang, T., Lu, L., Yang, X., 2018. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. Journal of rehabilitation medicine 50, 860-865.

Siddiqui, Z.A., Abboudi, H., Crawford, R., Shah, S., 2017. Intraurethral bulking agents for the management of female stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Rasmussen, S., Simonsen, O., 2018. Total knee replacement and non-surgical treatment of knee osteoarthritis: 2-year outcome from two parallel randomized controlled trials. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 26, 1170-1180.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Simonsen, O., Rasmussen, S., 2015. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. The New England journal of medicine 373, 1597-1606.

Sokol, E.R., Karram, M.M., Dmochowski, R., 2014. Efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress incontinence: a randomized, prospective, multicenter North American study. J Urol 192, 843-849.

Steinhaus, M.E., Christ, A.B., Cross, M.B., 2017. Total Knee Arthroplasty for Knee Osteoarthritis: Support for a Foregone Conclusion? HSS journal : the musculoskeletal journal of Hospital for Special Surgery 13, 207-210.

Sun, S.F., Hsu, C.W., Lin, H.S., Liou, I.H., Chen, Y.H., Hung, C.L., 2017. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. The Journal of bone and joint surgery. American volume 99, 462-471.

Tammachote, N., Kanitnate, S., Yakumpor, T., Panichkul, P., 2016. Intra-Articular, Single-Shot Hylan G-F 20 Hyaluronic Acid Injection Compared with Corticosteroid in Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. The Journal of bone and joint surgery. American volume 98, 885-892.

Tnibar, A., Britt Persson, A., Elvang Jensen, H., 2017. Mechanisms of Action of an Intraarticular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (Arthramid Vet) in a Goat Model of Osteoarthritis: Preliminary Observations. SM Journal of Biomedical Engineering 3, 1022.

Tnibar, A., Persson, A.B., Nielsen, H., Svalastoga, E., Westrup, U., McEvoy, F., Knudsen, J., Thomsen, P.D., Berg, L.C., Jacobsen, S., Christensen, L.H., 2014a. Evaluation of a polyacrylamide hydrogel in the treatment of induced osteoarthritis in a goat model: a randomized controlled pilot study. Abs. 871. Osteoarthritis and Cartilage 22, S477.

Tnibar, A., Schougaard, H., Camitz, L., Rasmussen, J., Koene, M., Jahn, W., Markussen, B., 2015. An international multi-centre prospective study on the efficacy of an intraarticular polyacrylamide hydrogel in horses with osteoarthritis: a 24 months follow-up. Acta veterinaria Scandinavica 57, 20.

Tnibar, A., Schougaard, H., Koene, M., Christensen, L., Markussen, B., 2014b. A controlled clinical trial on the efficacy of an intra-articular Polyacrylamide Hydrogel in horses with osteoarthritis [abstract]. Veterinary Surgery 43, E138.

Tonbul, M., Adas, M., Bekmezci, T., Kara, A.D., 2014. Intra-articular polyacrylamide hydrogel injections are not innocent. Case reports in orthopedics 2014, 150709.

Toozs-Hobson, P., Al-Singary, W., Fynes, M., Tegerstedt, G., Lose, G., 2012. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for female stress and stress-predominant mixed incontinence. Int. Urogynecol. J.

Trojian, T.H., Concoff, A.L., Joy, S.M., Hatzenbuehler, J.R., Saulsberry, W.J., Coleman, C.I., 2016. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. British journal of sports medicine 50, 84-92.

Vallejo, A., Garcia-Ruano, A.A., Pinilla, C., Castellano, M., Deleyto, E., Perez-Cano, R., 2017. "Comparing efficacy and costs of four facial fillers in HIV-associated lipodystrophy: a clinical trial.". Plast Reconstr Surg.

Vecchioli-Scaldazza, C., 2014. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in female patients of 80 or more years with urinary incontinence. Int Braz J Urol. 40, 37-43.

Wilson, M.G., Kelley, K., Thornhill, T.S., 1990. Infection as a complication of total knee-replacement arthroplasty. Risk factors and treatment in sixty-seven cases. The Journal of bone and joint surgery. American volume 72, 878-883.

Yan, C.H., Chan, W.L., Yuen, W.H., Yung, P.S., Ip, K.Y., Fan, J.C., Chiu, K.Y., 2015. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi 21, 327-332.

Zar, V.V., Zagorodniy, N.V., Martinov, D.V., 2012. Effectiveness and safety of injectable endprosthetics of sinovial fluid by cross-linked polimer Noltrex for treatment OA knee. European Journal of Musculoskeletal Diseases 1, 23-32.

Zarini, E., Supino, R., Pratesi, G., Laccabue, D., Tortoreto, M., Scanziani, E., Ghisleni, G., Paltrinieri, S., Tunesi, G., Nava, M., 2004. Biocompatibility and tissue interactions of a new filler material for medical use. Plast.Reconstr.Surg. 114, 934-942.

Zhao, H., Liu, H., Liang, X., Li, Y., Wang, J., Liu, C., 2016. Hylan G-F 20 Versus Low Molecular Weight Hyaluronic Acids for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 30, 387-396.

Zivanovic, I., Rautenberg, O., Lobodasch, K., von Bunau, G., Walser, C., Viereck, V., 2017. Urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence after midurethral sling failure. Neurourol Urodyn 36, 722-726.

Terveydenhuollon Ammattilaiset

Sivusto, jolle aiot siirtyä, on tarkoitettu terveydenhuollon ammattilaisille. Jatkamalla vahvistat olevasi terveydenhuollon ammattilainen. Jos et ole terveydenhuollon ammattilainen, palaa aloitussivulle.