De wetenschap achter Arthrosamid® (iPAAG)


Een nieuwe behandeling voor volwassenen met knieartrose

Arthrosamid® is een niet-absorbeerbare, niet-biologisch afbreekbare, injecteerbare, transparante, hydrofiele gel die bestaat uit een structuur van stevig, niet-biologisch afbreekbaar polyacrylamide (2,5%) en daaraan gehecht niet-pyrogeen water (97,5%)

Arthrosamid® wordt geleverd als een voorgevulde, steriele spuit van 1 ml voor eenmalig gebruik, afgesloten met een luerlock-fitting en een afsluitdop. Het middel is bedoeld om intra-articulair in het kniegewricht te worden geïnjecteerd met een steriele naald van 21G x 2 inch (0,8 x 50 mm).

Afbeelding 1 toont de driedimensionale structuur van de polyacrylamide hydrogel. De strakke uniforme honingraatstructuur biedt een raster voor celgroei.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Chemische omschrijving van polyacrylamide

Zoals hierboven beschreven, bestaat de Arthrosamid®hydrogel uit 2,5% met droge stof gekruiste polyacrylamide en 97,5% niet-pyrogeen water. Tijdens de synthese polymeriseert N,N, methyleen-bis-acrylamide met acrylamide, waardoor dwarsverbindingen tussen polyacrylamideketens ontstaan.

De gekruiste polyacrylamide hydrogel wordt gesynthetiseerd in een polymerisatieproces waarbij repeterende eenheden van acrylamide in een kettingreactie aan elkaar worden gekoppeld.

Bij de kettingreactie wordt gebruik gemaakt van een redox-initiatorprincipe, waarbij een ammoniumpersulfaatinitiator (AMPS) een vrije radicaal opwekt die een acrylamidemonomeer toevoegt door een elektron te verkrijgen van de dubbele binding in het acrylamide, waardoor een enkelvoudige koolstof-koolstofbinding met het acrylamide wordt gevormd. Hierdoor blijft er een ongedeeld elektron over voor verdere toevoeging van acrylamidemonomeren, zoals weergegeven in afbeelding 2 aan de rechterkant.

Vertakking van de lineaire koolstof-koolstof structuur van polyacrylamide zal optreden door de aanwezigheid van een gekruist middel, N,N-methyleen-bis-acrylamide monomeer (MBAM), zoals weergegeven in afbeelding 3.

Na vertakking van de polyacrylamideketens van de structuur wordt een driedimensionaal netwerk van gekruiste polyacrylamide gevormd, in plaats van niet gekoppelde lineaire ketens van polyacrylamide.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Materialen en biocompatibiliteit van Arthrosamid®

Arthrosamid® bevat geen medicinale bestanddelen, weefsels of bloedproducten.

De in Arthrosamid® gebruikte materialen zijn hieronder genoemd (tabel 2).

Onderdeel hulpmiddel

Materiaal

Lichaamscontact

Gel

Hydrofiele gel bestaande uit ongeveer 2,5% gekruist polyacrylamide en 97,5% niet-pyrogeen water

Kniegewricht

Huls van

injectiespuit

Polypropyleen

Huid*

plunjer

Polycarbonaat

Huid*

rubberen stopper

Siliconenrubber

Huid*

smeermiddel

Siliconenolie

Huid*

dop van tip

Polypropyleen

Huid*

 
Tabel 2 Materiaal van het apparaat. *De injectiespuit wordt gehanteerd door de gebruiker, die beschermende handschoenen moet dragen. Normaal zouden dus noch de patiënt, noch de gebruiker in contact mogen komen met de injectiespuit. De rubberen stopper en het smeermiddel zijn niet blootgesteld en daardoor is het risico om ermee in contact te komen nog kleiner dan voor de blootgestelde onderdelen van de injectiespuit.

Biocompatibiliteitstests zijn uitgevoerd overeenkomstig ISO 10993-1 voor de bestaande hydrogelproducten van Contura en tests die relevant worden geacht voor Arthrosamid® zijn hieronder samengevat (tabel 3) en in detail beschreven in het Biologisch evaluatierapport (BER) Arthrosamid®.

Eindpunt van biologische evaluatie

Standaard referentie

Test en testnummer

Datum verslag

Resultaat

Cytotoxiciteit

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrogel B: In vitro cytotoxiciteitstest

Nr. 16/368-030C

2017
APR21

Geslaagd

Overgevoeligheid

ISO 10993-10: 2010

Beoordeling van contactovergevoeligheid bij cavia's (maximalisatietest) Lokale lymfkliertest bij muizen

Nr. 517557

2017
APR26

Geslaagd

Hydrogel B: Lokale lymfkliertest (huidovergevoeligheid)

Nr. 77691)

2017
MAR23

Irritatie of intracutane reactiviteit

ISO 10993-10: 2010

Intracutane reactiviteitstest bij het konijn

Nr. 77693

2017
MAR23

Geslaagd

Systemische toxiciteit (acuut)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Materiaal-gemedieerde pyrogeniciteitstest

Nr. APS-GZJ009-ST01

2018
APR04

Geslaagd

subchronische toxiciteit (subacute toxiciteit)

ISO 10993-6:2007

De systemische toxiciteitseindpunten voor subchronische toxiciteit werden onderzocht in het tweejarige implantatieonderzoek bij schapen

Nr. 285465

2017
JUL31

Geslaagd

Genotoxiciteit

ISO 10993-3: 2014

Bacteriële omgekeerde mutatietest (Ames-test)

Nr. 16/368-007M

2017
MAR31

Geslaagd

In vitro test op chromosoomafwijkingen bij zoogdieren

Nr. 16/368-020C

2017
JUN06

In vivo micronucleustest op zoogdier-rytrocyten

Nr. 16/368-013E

2017 APR07

Implantatie

ISO 10993-6:2007

Tweejarig implantatieonderzoek bij schapen

Nr. 285465

2017
JUL31

Geslaagd

 
Tabel 3. Biocompatibiliteitsonderzoeken (en implantatieonderzoek) uitgevoerd op hydrogel van Contura

Op basis van de uitgevoerde tests wordt Arthrosamid®beschouwd als biocompatibel en geschikt voor langdurig contact met het lichaam.

Stabiliteit en levensduur van Arthrosamid®

De stabiliteit van de polyacrylamide hydrogels van Contura wordt uitvoerig beschreven en besproken in het Biological Evaluation Report (BER) - Arthrosamid®, en een samenvatting van de stabiliteitstesten waarbij de potentiële hydrolyse, oxidatieve en fysische belasting van “hydrogel B” wordt onderzocht, wordt hieronder gegeven (tabel 5). Zoals vermeld in het BER is de enzymatische afbraak van polyacrylamide getest in verschillende enzymatische fermentatiesystemen, maar werd er geen afbraak waargenomen.

OmstandigheidTestResultaatReferentie test
Hydrolyse en oxidatieve stressDuplicaatmonsters van Hydrogel B werden 24 uur bij 37 °C geïncubeerd in niet-oxidatieve, matig-oxidatieve en extreem-oxidatieve hypotone en isotone oplosmiddelen. pH 2 aangepaste en niet-aangepaste neutrale oplosmiddelen werden vergeleken. De monsters werden geanalyseerd met HPLC.

Hydrogel B vertoonde geen neiging tot vorming van monomere acrylamide onder niet-oxidatieve en oxidatieve en agressieve hydrolytische zure testomstandigheden.

ChemPilot 2018
Fysieke stress

Een experimentele opstelling stelde de hydrogel bloot aan een extreme mechanische afschuifspanning in een mes-mengprocedure.

Extreme mechanische belasting leidde niet tot degradatie van de hydrogel tot acrylamidemonomeren.

Extreme mechanische belasting leidde niet tot degradatie van de hydrogel tot acrylamidemonomeren.

Contura (011.INR.00025) 
Tabel 5. Stabiliteitsonderzoeken uitgevoerd op de hydrogel van Contura (“Hydrogel B”).

Gebleken is dat de polyacrylamide-hydrogel stabiel is en onder de testomstandigheden niet wordt afgebroken.

Stabiliteit Arthrosamid® - migratie

Het migratiepotentieel van de polyacrylamide hydrogel is uitvoerig bestudeerd, zoals blijkt uit het BER en het verslag “Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration”. Samengevat betekent dit dat met betrekking tot intra-articulaire injectie waargenomen is dat kleine deeltjes (8 µm of minder) onderhevig zijn aan fagocytose en met de synoviale vloeistof door de spleetverbindingen in het synoviale epitheel zullen stromen en uiteindelijk systemisch gedistribueerd zullen worden, terwijl grotere deeltjes (>8-17 µm) na verloop van tijd ingekapseld worden en voor onbepaalde tijd geïmmobiliseerd blijven in weke delen. Zoals eerder beschreven, wordt Arthrosamid®/“hydrogel” gemaakt als een gekruist raster van polyacrylamideketens. Het geïnjecteerde eindmateriaal bevat in wezen geen kleine deeltjes en de kleinst meetbare deeltjesgrootte werd gemeten op >300 μm, wat ruim boven de deeltjesgrootte van één micron ligt waarvan is gerapporteerd dat ze fysiologisch mobiel zijn.

In studies bij konijnen en paarden werden macrofagen en reuscellen waargenomen die geassocieerd waren met de hydrogel, en er was geen bewijs van hydrogeldeeltjes binnen fagosomen in deze cellen (Christensen et al., 2016). Er zijn aanvullende onderzoeken uitgevoerd waarin de drainerende lymfeklieren en weefsel dat op afstand ligt van injectieplaatsen voor weke delen zijn geëvalueerd, zonder aanwijzingen voor hydrogel in de plaatselijke drainerende lymfeklieren of in verder weg gelegen organen (Charles River, 2011). Het migratiepotentieel van polyacrylamide hydrogel van Contura wordt uitvoerig beschreven en besproken in het BER, waarin, op basis van gepubliceerde literatuur en Arthrosamid®-specifieke testen, wordt geconcludeerd dat de polyacrylamide hydrogel als permanent implantaat in de subsynoviale weefsels zal blijven.

Arthrosamid® - Klinisch en preklinisch bewijs van iPAAG

Bij konijnen en paarden is de opname van de hydrogel tot 2 jaar na de injectie gevolgd. Bij paarden verscheen de hydrogel 2 weken na de behandeling als een binnenlaag in de synoviale laag, vermengd met zich vermenigvuldigende synoviale cellen, vergelijkbaar met de histologie die in een konijnenmodel werd gezien. Na 1 maand verplaatsten de synoviale cellen zich blijkbaar naar het oppervlak, en na 3, 8 en 24 maanden werd een vergelijkbaar opnamepatroon waargenomen (Christensen et al., 2016). De hydrogel was aanwezig als een geïntegreerde zone in het subsynoviale interstitium met een fijn vaatdragend weefselnetwerk en zeer weinig ontstekingscellen.

Er werd een prospectief histopathologisch onderzoek uitgevoerd op weefsel dat bij patiënten werd verwijderd tijdens een totale knieartroplastiek (TKA). De patiënten waren 5-33 maanden eerder met de hydrogel behandeld. In alle zeven gevallen werd een soortgelijk histologisch patroon gezien: De hydrogel bleek in het synoviale membraan te zijn opgenomen en de buitenste synoviale bekledingscellen waren de gel binnengedrongen en hadden een de nieuwe bekledingslaag gevormd. Een vergelijkbaar patroon werd 9 maanden na de TKA ook beschreven in een casestudie (Christensen en Daugaard, 2016).

De hydrogel van Contura wordt sinds 2001 op de markt gebracht en er is een aantal klinische onderzoeken met variërende follow-up-tijd uitgevoerd voor diverse indicaties. Gegevens op lange termijn over de polyacrylamide hydrogel van Contura zijn beschikbaar uit een 10 jaar durend follow-up-onderzoek met 104 hiv-patiënten die werden geïnjecteerd met gemiddeld 6 ml Aquamid® hydrogel voor de behandeling van lipoatrofie in het gezicht. Bij follow-up (10 jaar) presenteerden zich geen patiënten met migratie van de hydrogel en de meerderheid van de patiënten was “zeer tevreden” (74,8%) of “tevreden” (23,4%) met het cosmetische resultaat (Negredo et al., 2015). Een stabiel verloop van de hydrogel werd ook waargenomen in een acht jaar durend follow-up-onderzoek bij 25 vrouwen met stress-urine-incontinentie die waren behandeld met Bulkamid®-hydrogel, waarbij alle patiënten zichtbare polyacrylamide hydrogel afzettingen hadden op ultrasonografie van de vagina (Mouritsen et al., 2014).

Conclusie – Stabiliteit en levensduur van Arthrosamid®

Zoals beschreven in dit deel en in de vorige delen, hebben preklinische onderzoeken aangetoond dat “Arthrosamid®/hydrogel” biocompatibel, niet-absorbeerbaar, niet-biologisch afbreekbaar en niet-migrerend is (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Klinische langetermijngegevens hebben dit bevestigd (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Derhalve kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat Arthrosamid® stabiel en veilig is voor de levensduur van het hulpmiddel.

Het beoogde doel van Arthrosamid® wordt hieronder samengevat:

Beoogd doel van Arthrosamid®

Indicatie

Arthrosamid® is bestemd voor gebruik bij de symptomatische behandeling knieartrose bij volwassenen.

Te behandelen ziekte

Knieartrose.

Patiëntenpopulatie

Volwassen patiënten gediagnosticeerd met artrose.

Beoogde toepassing

Arthrosamid® is bedoeld om intra-articulair in het kniegewricht te worden geïnjecteerd.

Beoogd gebruiker

Arthrosamid® is bedoeld voor gebruik door een gekwalificeerde arts die bekend is met intra-articulaire injectieprocedures, zoals orthopedisch chirurgen of reumatologen.

Effect op het menselijk lichaam

Arthrosamid® vermindert de pijn en verbetert de functie van de knie die getroffen is door artrose.

Weefsels die in contact staan met het hulpmiddel

Kniegewricht.

Gebruiksduur

Langetermijn (>30 dagen)*.

Contact met slijmvliezen

Arthrosamid® is in contact met het synoviale membraan van het kniegewricht.

Invasief / niet-invasief

Invasief.

Implanteerbaar / niet-implanteerbaar

Implanteerbaar

Eenmalig gebruik / herbruikbaar

Eenmalig gebruik

Aanbevolen dosis

6 ml**.

Contra-indicaties

Arthrosamid® mag niet worden geïnjecteerd:

  • Als er een actieve huidziekte of infectie op of nabij de injectieplaats aanwezig is
  • Als het gewricht geïnfecteerd of ernstig ontstoken is
  • Indien een afbreekbaar intra-articulair injecteerbaar product zoals hyaluronzuur aanwezig is, moet worden verwacht dat het wordt geabsorbeerd volgens de informatie van de fabrikant voor het specifieke product, vóór de injectie met Arthrosamid®
  • Als de patiënt eerder is behandeld met een ander niet-absorbeerb(a)ar(e) injectable/implantaat
  • Als de patiënt een knieartroplastiek heeft ondergaan of vreemd materiaal in de knie heeft
  • Als de patiënt in de laatste 6 maanden een knieartroscopie heeft ondergaan
  • Bij hemofiliepatiënten of bij patiënten die een ongecontroleerde antistollingsbehandeling krijgen

Waarschuwingen
  • Arthrosamid® mag niet intravasculair, extra-articulair of in het synoviale weefsel of kapsel worden geïnjecteerd
  • Injecteer geen corticosteroïden samen met Arthrosamid®

Door de fabrikant voorgeschreven voorzorgsmaatregelen
  • Arthrosamid® dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bijvoorbeeld auto-immuunziekten en met ongecontroleerde diabetes, alsook bij patiënten die ingrijpende tandheelkundige behandelingen of chirurgische ingrepen ondergaan
  • Vóór de injectie moet een profylactische antibioticumkuur worden toegediend
  • De gebruikelijke voorzorgsmaatregelen bij invasieve gewrichtsprocedures moeten in acht worden genomen
  • Er mogen geen geneesmiddelen of biologische stoffen in de hydrogel worden geïnjecteerd
  • De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar, zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, of bij patiënten bij wie vreemd materiaal in de knie is geïmplanteerd
  • Gebruik Arthrosamid® alleen als de verpakking en de producten intact en onbeschadigd zijn. Arthrosamid® niet opnieuw steriliseren.
 


Tabel 6. Beoogd doel van Arthrosamid® 
*Twaalf maanden klinische follow-upgegevens worden gepresenteerd voor Arthrosamid® (zie 5.4.1 en 5.4.4), terwijl klinische langetermijngegevens beschikbaar zijn voor hydrogels van Contura voor andere indicaties tot maximaal 8 of 10 jaar (3.1.2.10), en het daarom redelijk is aan te nemen dat dit permanente implantaat/hydrogel stabiel en veilig is voor de levensduur van het hulpmiddel (3.1.2.10).
**De aanbevolen dosering van 6 ml is gebaseerd op het totale volume geïnjecteerde gel in het “proof-of-concept”-onderzoek (2 x 3 ml voor de meerderheid (96%) van de patiënten) en op basis van gegevens van het CON-OA-onderzoek (5.4.4). Eén injectie van 6 ml in vergelijking met 2 x 3 ml vermindert het risico op infectie, en profylactische antibiotica worden slechts één keer toegediend.

Wilt u Arthrosamid® gebruiken?

Veilige en langdurige pijnverlichting in één injectie. Neem nu contact met ons op om Arthrosamid® iPAAG te gebruiken bij uw patiënten met knieartrose.

Contact met ons opnemen

References

Alhede, M., Er, O., Eickhardt, S., Kragh, K., Alhede, M., Christensen, L.D., Poulsen, S.S., Givskov, M., Christensen, L.H., Hoiby, N., Tvede, M., Bjarnsholt, T., 2014. Bacterial biofilm formation and treatment in soft tissue fillers. Pathogens and disease 70, 339-346.

Altman, D., Ghilotti, F., Bellocco, R., Zetterstrom, J., Kopp Kallner, H., 2017. Transurethral Polyacrylamide Hydrogel Injection Therapy in Women Not Eligible for Midurethral Sling Surgery. Female pelvic medicine & reconstructive surgery 23, 318-323.

Altman, D., Hjern, F., Zetterstrom, J., 2016a. Transanal submucosal polyacrylamide gel injection treatment of anal incontinence: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 95, 528-533.

Altman, R.D., Bedi, A., Karlsson, J., Sancheti, P., Schemitsch, E., 2016b. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. The American journal of sports medicine 44, 2158-2165.

Bagga, H., Burkhardt, D., Sambrook, P., March, L., 2006. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 33, 946-950.

Balazs, E.A., 2004. Viscosupplementation for treatment of osteoarthritis: from initial discovery to current status and results. Surgical technology international 12, 278-289.

Bellamy, N., Campbell, J., Robinson, V., Gee, T., Bourne, R., Wells, G., 2006. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane database of systematic reviews, Cd005321.

Bellamy, N., Hochberg, M., Tubach, F., Martin-Mola, E., Awada, H., Bombardier, C., Hajjaj-Hassouni, N., Logeart, I., Matucci-Cerinic, M., van de Laar, M., van der Heijde, D., Dougados, M., 2015. Development of multinational definitions of minimal clinically important improvement and patient acceptable symptomatic state in osteoarthritis. Arthritis care & research 67, 972-980.

Bello, G., Jackson, I.T., Keskin, M., Kelly, C., Dajani, K., Studinger, R., Kim, E., Lincoln, D., Silberberg, B., Lee, A., 2007. The Use of Polyacrylamide Gel in Soft Tissue Augmentation: An Experimental Assessment. Plast.Reconstr.Surg 119, 1326-1336.

Belluzzi, E., Stocco, E., Pozzuoli, A., Granzotto, M., Porzionato, A., Vettor, R., De Caro, R., Ruggieri, P., Ramonda, R., Rossato, M., Favero, M., Macchi, V., 2019. Contribution of Infrapatellar Fat Pad and Synovial Membrane to Knee Osteoarthritis Pain. Biomed Res Int 2019, 6390182.

Belmont, P.J., Jr., Goodman, G.P., Waterman, B.R., Bader, J.O., Schoenfeld, A.J., 2014. Thirty-day postoperative complications and mortality following total knee arthroplasty: incidence and risk factors among a national sample of 15,321 patients. The Journal of bone and joint surgery. American volume 96, 20-26.

Benazzo, F., Perticarini, L., Padolino, A., Castelli, A., Gifuni, P., Lovato, M., Manzini, C., Giordan, N., 2016. A multi-centre, open label, long-term follow-up study to evaluate the benefits of a new viscoelastic hydrogel (Hymovis(R)) in the treatment of knee osteoarthritis. European review for medical and pharmacological sciences 20, 959-968.

Bisicchia, S., Bernardi, G., Tudisco, C., 2016. HYADD 4 versus methylprednisolone acetate in symptomatic knee osteoarthritis: a single-centre single blind prospective randomised controlled clinical study with 1-year follow-up. Clinical and experimental rheumatology 34, 857-863.

Bruyere, O., Cooper, C., Pelletier, J.P., Maheu, E., Rannou, F., Branco, J., Luisa Brandi, M., Kanis, J.A., Altman, R.D., Hochberg, M.C., Martel-Pelletier, J., Reginster, J.Y., 2016. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S3-11.

Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N.K., Branco, J., Curtis, E.M., Al-Daghri, N.M., Herrero-Beaumont, G., Martel-Pelletier, J., Pelletier, J.P., Rannou, F., Rizzoli, R., Roth, R., Uebelhart, D., Cooper, C., Reginster, J.Y., 2019. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism 49, 337-350.

Carr, A.J., Robertsson, O., Graves, S., Price, A.J., Arden, N.K., Judge, A., Beard, D.J., 2012. Knee replacement. Lancet 379, 1331-1340.

Charles River 2011. Assessment of local and systemic effects of Bulkamid hydrogel for urethral implantation - a two year follow-up study in sheep. Study No 285465.

Chempilots 2004. Description of the gel's chemical/physical structure, 1-3.

Christensen, L., 2007. Normal and pathologic tissue reactions to soft tissue gel fillers. Dermatol.Surg. 33 Suppl 2, S168-S175.

Christensen, L. 2019. The synovium – interaction with gel endoprosthesis – clinical outcome in OA (unpublished).

Christensen, L., Breiting, V., Bjarnsholt, T., Eickhardt, S., Hogdall, E., Janssen, M., Pallua, N., Zaat, S.A., 2013. Bacterial infection as a likely cause of adverse reactions to polyacrylamide hydrogel fillers in cosmetic surgery. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 56, 1438-1444.

Christensen, L., Camitz, L., Illigen, K.E., Hansen, M., Sarvaa, R., Conaghan, P.G., 2016. Synovial incorporation of polyacrylamide hydrogel after injection into normal and osteoarthritic animal joints. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 24, 1999-2002.

Christensen, L., Daugaard, S., 2016. Histological Appearance of the Synovial Membrane after Treatment of Knee Osteoarthritis with Polyacrylamide Gel Injections: A Case Report. Journal of Arthritis 5, 217.

Christensen, L.H., 2009. Host tissue interaction, fate, and risks of degradable and nondegradable gel fillers. Dermatol.Surg. 35 Suppl 2, 1612-1619.

Christensen, L.H., Nielsen, J.B., Mouritsen, L., Sorensen, M., Lose, G., 2008. Tissue integration of polyacrylamide hydrogel: an experimental study of periurethral, perivesical, and mammary gland tissue in the pig. Dermatol.Surg. 34 Suppl 1, S68-S77.

de Clifford, L.T., Lowe, J.N., McKellar, C.D., Bolwell, C., David, F., 2019. Use of a 2.5% Cross-Linked Polyacrylamide Hydrogel in the Management of Joint Lameness in a Population of Flat Racing Thoroughbreds: A Pilot Study. Journal of Equine Veterinary Science 77, 57-62.

De Santis, G., Pignatti, M., Baccarani, A., Pedone, A., Spaggiari, A., Orlando, G., Guaraldi, G., 2012. Long-term efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel injection in the treatment of human immunodeficiency virus-related facial lipoatrophy: a 5-year follow-up. Plast Reconstr Surg 129, 101-109.

Di Matteo, B., Vandenbulcke, F., Vitale, N.D., Iacono, F., Ashmore, K., Marcacci, M., Kon, E., 2019. Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Clinical Evidence. Stem cells international 2019, 1735242.

Divine, J.G., Zazulak, B.T., Hewett, T.E., 2006. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review. Clinical orthopaedics and related research 455, 113-122.

Fam, H., Bryant, J.T., Kontopoulou, M., 2007. Rheological properties of synovial fluids. Biorheology 44, 59-74.

Faundez, E., Vega, N., Vera, E., Vega, P., Sepulveda, D., Wortsman, X., 2017. Clinical and color Doppler ultrasound evaluation of polyacrylamide injection in HIV patients with severe facial lipoatrophy secondary to antiretroviral therapy. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI) 23, 243-248.

Felson, D.T., Lawrence, R.C., Dieppe, P.A., Hirsch, R., Helmick, C.G., Jordan, J.M., Kington, R.S., Lane, N.E., Nevitt, M.C., Zhang, Y., Sowers, M., McAlindon, T., Spector, T.D., Poole, A.R., Yanovski, S.Z., Ateshian, G., Sharma, L., Buckwalter, J.A., Brandt, K.D., Fries, J.F., 2000. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Annals of internal medicine 133, 635-646.

Goldman, D.T., Piechowiak, R., Nissman, D., Bagla, S., Isaacson, A., 2018. Current Concepts and Future Directions of Minimally Invasive Treatment for Knee Pain. Current rheumatology reports 20, 54.

Gomis, A., Pawlak, M., Balazs, E.A., Schmidt, R.F., Belmonte, C., 2004. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis and rheumatism 50, 314-326.

Hansen, M.F., Lose, G., Kesmodel, U.S., Gradel, K.O., 2017. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, doi: 10.1007/s00192-00017-03265-z.

Hartkopp, A. 2015. Injection of non-degradable polyacrylamide gel into the knee joint has long-term effect on osteoarthritis symptoms – a pilot study (A2 Clinic of Rheumatology and Sports Medicine A/S, Hillerød, Denmark).

He, W.W., Kuang, M.J., Zhao, J., Sun, L., Lu, B., Wang, Y., Ma, J.X., Ma, X.L., 2017. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 39, 95-103.

Henriksen, M., Overgaard, A., Hartkopp, A., Bliddal, H., 2018. Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel for the treatment of knee osteoarthritis: an observational proof-of-concept cohort study. Clinical and experimental rheumatology 36, 1082-1085.

Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S.M.A., Bos, P.K., Niesten, D.D., Verhaar, J.A.N., Reijman, M., 2019. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomised controlled trial. BMC musculoskeletal disorders 20, 196.

Hochberg, M.C., Altman, R.D., April, K.T., Benkhalti, M., Guyatt, G., McGowan, J., Towheed, T., Welch, V., Wells, G., Tugwell, P., 2012. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis care & research 64, 465-474.

Hollenz, M., Stolte, M., Leodolter, A., Labenz, J., 2006. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 24, 189-194.

Hootman, J.M., Helmick, C.G., 2006. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis and rheumatism 54, 226-229.

Itkonen Freitas, A.M., Mentula, M., Rahkola-Soisalo, P., Tulokas, S., Mikkola, T.S., 2020. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol 203, 372-378.

Jette, D.U., Hunter, S.J., Burkett, L., Langham, B., Logerstedt, D.S., Piuzzi, N.S., Poirier, N.M., Radach, L.J.L., Ritter, J.E., Scalzitti, D.A., Stevens-Lapsley, J.E., Tompkins, J., Zeni, J., Jr., 2020. Physical Therapist Management of Total Knee Arthroplasty. Phys Ther 100, 1603-1631.

Jevsevar, D., Donnelly, P., Brown, G.A., Cummins, D.S., 2015. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of the Evidence. The Journal of bone and joint surgery. American volume 97, 2047-2060.

Jevsevar, D.S., Brown, G.A., Jones, D.L., Matzkin, E.G., Manner, P.A., Mooar, P., Schousboe, J.T., Stovitz, S., Sanders, J.O., Bozic, K.J., Goldberg, M.J., Martin, W.R., 3rd, Cummins, D.S., Donnelly, P., Woznica, A., Gross, L., 2013. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. https://www.aaos.org/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. The Journal of bone and joint surgery. American volume 95, 1885-1886.

Kasi, A.D., Pergialiotis, V., Perrea, D.N., Khunda, A., Doumouchtsis, S.K., 2016. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for stress urinary incontinence in women: a systematic review of the literature. Int Urogynecol J 27, 367-375.

Kohn, M.D., Sassoon, A.A., Fernando, N.D., 2016. Classifications in Brief: Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clinical orthopaedics and related research 474, 1886-1893.

Kolasinski, S.L., Neogi, T., Hochberg, M.C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W.F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C.K., Nelson, A.E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., Altman, R.D., DiRenzo, D., Fontanarosa, J., Giradi, G., Ishimori, M., Misra, D., Shah, A.A., Shmagel, A.K., Thoma, L.M., Turgunbaev, M., Turner, A.S., Reston, J., 2020. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research 72, 149-162.

Krhut, J., Martan, A., Jurakova, M., Nemec, D., Masata, J., Zvara, P., 2016. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J 27, 301-305.

Langworthy, M.J., Saad, A., Langworthy, N.M., 2010. Conservative treatment modalities and outcomes for osteoarthritis: the concomitant pyramid of treatment. The Physician and sportsmedicine 38, 133-145.

Leighton, R., Akermark, C., Therrien, R., Richardson, J.B., Andersson, M., Todman, M.G., Arden, N.K., 2014. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 17-25.

Leighton, R., Fitzpatrick, J., Smith, H., Crandall, D., Flannery, C.R., Conrozier, T., 2018. Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol 10, 43-54.

Leone Roberti Maggiore, U., Alessandri, F., Medica, M., Gabelli, M., Venturini, P.L., Ferrero, S., 2013. Outpatient periurethral injections of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress urinary incontinence: effectiveness and safety. Archives of gynecology and obstetrics 288, 131-137.

Liddle, A.D., Judge, A., Pandit, H., Murray, D.W., 2014. Adverse outcomes after total and unicompartmental knee replacement in 101,330 matched patients: a study of data from the National Joint Registry for England and Wales. Lancet 384, 1437-1445.

Lowe, J.N., de Clifford, L., McKellar, K., 2016. Intra-articular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (PAAG) for the Treatment of Osteoarthritis in 54 Thoroughbred Racehorses: A Prospective Study. Poster presented at the 38th Bain Fallon Memorial Lectures, Melbourne, Australia run by the Equine Veterinarians Australia, the special interest branch of the Australian Veterinary Association.

Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in arthritis and rheumatism 48, 563-572.

Maheu, E., Rannou, F., Reginster, J.Y., 2016. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S28-33.

Marsland, D., Mumith, A., Barlow, I.W., 2014. Systematic review: the safety of intra-articular corticosteroid injection prior to total knee arthroplasty. The Knee 21, 6-11.

Martan, A., Masata, J., Svabik, K., Krhut, J., 2014. Transurethral injection of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid((R))) for the treatment of female stress or mixed urinary incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 178, 199-202.

Mathiessen, A., Conaghan, P.G., 2017. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis research & therapy 19, 18.

McAlindon, T.E., Bannuru, R.R., Sullivan, M.C., Arden, N.K., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S.M., Hawker, G.A., Henrotin, Y., Hunter, D.J., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E.M., Underwood, M., 2014. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 363-388.

McGrory, B.J., Weber, K.L., Jevsevar, D.S., Sevarino, K., 2016. Surgical Management of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-based Guideline. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 24, e87-93.

Miller, L.E., Block, J.E., 2013. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled Trials. Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders 6, 57-63.

Mohr, S., Marthaler, C., Imboden, S., Monga, A., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2017. Bulkamid (PAHG) in mixed urinary incontinence: What is the outcome? Int Urogynecol J 28, 1657-1661.

Mohr, S., Siegenthaler, M., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2013. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J 24, 241-247.

Mouritsen, L., Lose, G., Moller-Bek, K., 2014. Long-term follow-up after urethral injection with polyacrylamide hydrogel for female stress incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand 93, 209-212.

National Clinical Guideline Centre. 2014. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248069/pdf/Bookshelf_NBK248069.pdf, In: Osteoarthritis: Care and Management in Adults. National Institute for Health and Care Excellence (UK), National Clinical Guideline Centre, 2014., London.

Negredo, E., Puig, J., Ornelas, A., Echeverria, P., Bonjoch, A., Estany, C., Higueras, C., Gonzalez-Mestre, V., Clotet, B., 2015. Ten-Year Safety with Polyacrylamide Gel Used to Correct Facial Lipoatrophy in HIV-Infected Patients. AIDS Res Hum Retroviruses 31, 817-821.

Overgaard, A., Bliddal, H., Henriksen, M., 2019. Safety of Intra-Articular Polyacrylamide Hydrogel for the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: A Retrospective Case Series. Clin Ortho Adv Res J: COARJ-100001.

Pai, A., Al-Singary, W., 2015. Durability, safety and efficacy of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in the management of stress and mixed urinary incontinence: three year follow up outcomes. Cent European J Urol 68, 428-433.

Pallua, N., Wolter, T.P., 2010. A 5-year assessment of safety and aesthetic results after facial soft-tissue augmentation with polyacrylamide hydrogel (Aquamid): a prospective multicenter study of 251 patients. Plast.Reconstr.Surg. 125, 1797-1804.

Petterson, S.C., Plancher, K.D., 2019. Single intra-articular injection of lightly cross-linked hyaluronic acid reduces knee pain in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 27, 1992-2002.

Phillips, M., Vannabouathong, C., Devji, T., Patel, R., Gomes, Z., Patel, A., Dixon, M., Bhandari, M., 2020. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 28, 3031-3039.

Price, A.J., Alvand, A., Troelsen, A., Katz, J.N., Hooper, G., Gray, A., Carr, A., Beard, D., 2018. Knee replacement. Lancet 392, 1672-1682.

Rauso, R., 2015. 5-year study of a polyacrylamide hydrogel-based filler for rehabilitation of HIV-related facial lipoatrophy. Aesthet Surg J 35, 1021-1029.

Rauso, R., Califano, L., Rugge, L., Chirico, F., Tartaro, G., 2018. Late Onset Complications Secondary to Polyacrylamide Hydrogel-Based Filler for Rehabilitation of HIV-Related Facial Lipoatropy. Aesthet Surg J 38, Np170-np174.

Rutjes, A.W., Juni, P., da Costa, B.R., Trelle, S., Nuesch, E., Reichenbach, S., 2012. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine

157, 180-191.

Rydell, N., Butler, J., Balazs, E.A., 1970. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses. Acta veterinaria Scandinavica 11, 139-155.

Shen, D., Chen, M., Chen, K., Wang, T., Lu, L., Yang, X., 2018. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. Journal of rehabilitation medicine 50, 860-865.

Siddiqui, Z.A., Abboudi, H., Crawford, R., Shah, S., 2017. Intraurethral bulking agents for the management of female stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Rasmussen, S., Simonsen, O., 2018. Total knee replacement and non-surgical treatment of knee osteoarthritis: 2-year outcome from two parallel randomized controlled trials. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 26, 1170-1180.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Simonsen, O., Rasmussen, S., 2015. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. The New England journal of medicine 373, 1597-1606.

Sokol, E.R., Karram, M.M., Dmochowski, R., 2014. Efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress incontinence: a randomized, prospective, multicenter North American study. J Urol 192, 843-849.

Steinhaus, M.E., Christ, A.B., Cross, M.B., 2017. Total Knee Arthroplasty for Knee Osteoarthritis: Support for a Foregone Conclusion? HSS journal : the musculoskeletal journal of Hospital for Special Surgery 13, 207-210.

Sun, S.F., Hsu, C.W., Lin, H.S., Liou, I.H., Chen, Y.H., Hung, C.L., 2017. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. The Journal of bone and joint surgery. American volume 99, 462-471.

Tammachote, N., Kanitnate, S., Yakumpor, T., Panichkul, P., 2016. Intra-Articular, Single-Shot Hylan G-F 20 Hyaluronic Acid Injection Compared with Corticosteroid in Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. The Journal of bone and joint surgery. American volume 98, 885-892.

Tnibar, A., Britt Persson, A., Elvang Jensen, H., 2017. Mechanisms of Action of an Intraarticular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (Arthramid Vet) in a Goat Model of Osteoarthritis: Preliminary Observations. SM Journal of Biomedical Engineering 3, 1022.

Tnibar, A., Persson, A.B., Nielsen, H., Svalastoga, E., Westrup, U., McEvoy, F., Knudsen, J., Thomsen, P.D., Berg, L.C., Jacobsen, S., Christensen, L.H., 2014a. Evaluation of a polyacrylamide hydrogel in the treatment of induced osteoarthritis in a goat model: a randomized controlled pilot study. Abs. 871. Osteoarthritis and Cartilage 22, S477.

Tnibar, A., Schougaard, H., Camitz, L., Rasmussen, J., Koene, M., Jahn, W., Markussen, B., 2015. An international multi-centre prospective study on the efficacy of an intraarticular polyacrylamide hydrogel in horses with osteoarthritis: a 24 months follow-up. Acta veterinaria Scandinavica 57, 20.

Tnibar, A., Schougaard, H., Koene, M., Christensen, L., Markussen, B., 2014b. A controlled clinical trial on the efficacy of an intra-articular Polyacrylamide Hydrogel in horses with osteoarthritis [abstract]. Veterinary Surgery 43, E138.

Tonbul, M., Adas, M., Bekmezci, T., Kara, A.D., 2014. Intra-articular polyacrylamide hydrogel injections are not innocent. Case reports in orthopedics 2014, 150709.

Toozs-Hobson, P., Al-Singary, W., Fynes, M., Tegerstedt, G., Lose, G., 2012. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for female stress and stress-predominant mixed incontinence. Int. Urogynecol. J.

Trojian, T.H., Concoff, A.L., Joy, S.M., Hatzenbuehler, J.R., Saulsberry, W.J., Coleman, C.I., 2016. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. British journal of sports medicine 50, 84-92.

Vallejo, A., Garcia-Ruano, A.A., Pinilla, C., Castellano, M., Deleyto, E., Perez-Cano, R., 2017. "Comparing efficacy and costs of four facial fillers in HIV-associated lipodystrophy: a clinical trial.". Plast Reconstr Surg.

Vecchioli-Scaldazza, C., 2014. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in female patients of 80 or more years with urinary incontinence. Int Braz J Urol. 40, 37-43.

Wilson, M.G., Kelley, K., Thornhill, T.S., 1990. Infection as a complication of total knee-replacement arthroplasty. Risk factors and treatment in sixty-seven cases. The Journal of bone and joint surgery. American volume 72, 878-883.

Yan, C.H., Chan, W.L., Yuen, W.H., Yung, P.S., Ip, K.Y., Fan, J.C., Chiu, K.Y., 2015. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi 21, 327-332.

Zar, V.V., Zagorodniy, N.V., Martinov, D.V., 2012. Effectiveness and safety of injectable endprosthetics of sinovial fluid by cross-linked polimer Noltrex for treatment OA knee. European Journal of Musculoskeletal Diseases 1, 23-32.

Zarini, E., Supino, R., Pratesi, G., Laccabue, D., Tortoreto, M., Scanziani, E., Ghisleni, G., Paltrinieri, S., Tunesi, G., Nava, M., 2004. Biocompatibility and tissue interactions of a new filler material for medical use. Plast.Reconstr.Surg. 114, 934-942.

Zhao, H., Liu, H., Liang, X., Li, Y., Wang, J., Liu, C., 2016. Hylan G-F 20 Versus Low Molecular Weight Hyaluronic Acids for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 30, 387-396.

Zivanovic, I., Rautenberg, O., Lobodasch, K., von Bunau, G., Walser, C., Viereck, V., 2017. Urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence after midurethral sling failure. Neurourol Urodyn 36, 722-726.