Vitenskapen bak Arthrosamid® (iPAAG)


En ny behandling for voksne med kneartrose

Arthrosamid® er en ikke absorberbar, ikke bionedbrytbar, injiserbar, gjennomsiktig hydrofil gele bestående av en basis av fast bundet, ikke nedbrytbar polyakrylamid (2,5 %) og festet ikke-pyrogent vann (97,5 %)

Arthrosamid® leveres som en forhåndsfylt, engangs, steril, engangs, 1 mL sprøyte, forseglet med en luer lock-kobling og en hette. Produktet er laget for å injiseres intraartikulært i kneleddet med en steril 21G x 2 tommer (0,8 x 50 mm) nål.

Figur 1 viser den tredimensjonale strukturen til polyakrylamid hydrogel. Den tette jevne vaffelmønsteret gir en matrise for vekst innover i cellen.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Kjemisk beskrivelse av polyakrylamid

Som beskrevet over består Arthrosamid® Hydrogel av 2,5 % tørrstoff tverrbundet polyakrylamid og av 97,5% ikke-pyrogent vann. Under syntesen polymeriserer N,N, Metylene-bis-akrylamid med akrylamid og skaper dermed tverrbindinger mellom polyakrylamidkjeder.

Tverrbundet polyakrylamid hydrogelé syntetiseres i en polymeriseringsprosess der gjentakende enheter av akrylamid kobles sammen i en kjedereaksjon.

Kjedereaksjonen involverer et redoks-initiator-prinsipp der en ammonium persulfat (AMPS) initiator generer en fri radikal som legger til en akrylamid monomer ved å oppnå et elektron fra den doble forbindelsen i akrylamiden, og dermed danne en enkelt karbon-karbon forbindelse med akrylamid. Dette etterlater et elektron for ytterligere tilføring av akrylamide monomere slik det er avbildet i Figur 2 til høyre.

Forgreining av den lineære karbon-karbon basen av polyakrylamid vil oppstå grunnet forekomsten av et tverrbundet a cross-linking agent, N,N-metylen-bis-akrylamide monomer (MBAM) som beskrevet i Figur 3.

Etter forgreining av basen med polyakrylamide kjeder, dannes det et tredimensjonalt nettverk av tverrbundne polyakrylamid dannes, heller enn ukoblede lineære kjeder av polyakrylamid.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Arthrosamid® Materialer og biokompatibilitet

Arthrosamid® inkorporerer ikke et medisinsk stoff, ved eller blodprodukter.

Materialer som brukes i Arthrosamid® er angitt under (Tabell 2).

Enhetsdel

Materiale

Kroppskontakt

Gele

Hydrofil gelé bestående av omtrent 2, 5% tverrbundet polyakrylamid og 97,5 % ikke-pyrogent vann

Kneledd

Sprøyte

sylinder

Polypropylen

Hud*

stempel

Polykarbonat

Hud*

gummistopper

Silikongummi

Hud*

smøremiddel

Silikonolje

Hud*

hette

Polypropylen

Hud*

 
Tabell 2. Enhetsmaterialer. *Sprøyten håndteres av brukeren, som skal bruke beskyttende hansker. På den måten skal normalt verken pasienten eller brukeren komme i kontakt med sprøyten. Gummistopperen og smøremiddelet er ikke eksponert og dermed er risikoen for å komme i kontakt med disse enda lavere enn for de eksponerte sprøytedelene.

Testing av biokompatibilitet har blitt gjennomført i henhold til ISO 10993-1 for Conturas eksisterende hydrogeléprodukter og tester som er ansett som relevant for Arthrosamid® er oppsummert under(Tabell 3) og detaljert beskrevet i den biologiske vurderingsrapporten (BER) - Arthrosamid®.

Sluttpunkt for biologisk vurdering

Standardreferanse

Test og testnummer

Rapportdato

Resultat

Cytotoksitet

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrogel B: In Vitro Cytotoksitetstest

Nr. 16/368-030C

2017
APR21

Godkjent

Sensibilisering

ISO 10993-10: 2010

Vurdering av kontakthypersensitivitet hos marsvin (maksimeringstest) vurdering av lokale lymfeknuter hos mus

Nr. 517557

2017
APR26

Godkjent

Hydrogel B: Lokal vurdering av lymfeknuter (hudsensibilisering)

Nr. 77691)

2017
MAR23

Irritasjon eller intrakutan reaktivitet

ISO 10993-10: 2010

Test av intrakutan reaktivitet hos kanin

Nr. 77693

2017
MAR23

Godkjent

Systemisk toksisitet (akutt)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Materialmediert pyrogentest

Nr. APS-GZJ009-ST01

2018
APR04

Godkjent

Subkronisk toksisitet (subakutt toksisitet)

ISO 10993-6:2007

Systemisk toksisitets-sluttpunkter for subkronisk toksisitet ble undersøkt i den toårs implantatstudien hos sau

Nr. 285465

2017
JUL31

Godkjent

Genotoksistet

ISO 10993-3: 2014

Vurdering av bakteriell revers mutasjon (Ames-test)

Nr. 16/368-007M

2017
MAR31

Godkjent

In vitro test av kromosomaberrasjon hos pattedyr

Nr. 16/368-020C

2017
JUN06

In vivo test av erytrocytt mikronukleus hos pattedyr

Nr. 16/368-013E

2017 APR07

Implantat

ISO 10993-6:2007

Toårs implantatstudie hos sau

Nr. 285465

2017
JUL31

Godkjent

 
Tabell 3. Biokompatibilitetstudier (og implantatstudie) utført på Conturas hydrogel

Basert på den gjennomførte testingen er Arthrosamid® ansett som biokompatibelt og egnet for langvarig kontakt med kroppen.

Stabilitet og holdbarhet av Arthrosamid®

Stabiliteten til Conturas polyakrylamid hydrogels er omfattende diskutert og beskrevet i Biological Evaluation Report (BER) – Arthrosamid®, og et sammendrag av stabilitetstester som undersøker potensiell hydrolyse, oksiderende og fysisk belastning på “Hydrogel B” presenteres under (Tabell 5). Som gjennomgått i BER, har enzymatisk degradering av polyakrylamid blitt testet i forskjellige enzymatiske fermenteringssystemer, men det ble ikke observert noen degradering.

TilstandTestResultatTestreferanse
Hydrolyse og oksiderende belastningDupliserte Hydrogel B-prøver ble inkubert i 24 timer ved 370C i ikke-oksidative, moderat oksidative og ekstremt oksidative hypotoniske og isotoniske løsemidler. pH 2-justerte og ikke-justerte nøytrale løsemidler ble sammenlignet. Prøvene ble analysert av HPLC.

Hydrogel B visste ingen tendens til dannelse av monomerisk akrylamid under ikke-oksidative og oksidative og aggressive hydrolytiske syreholdige testbetingelser.

ChemPilot 2018
Fysisk belastning

Et eksperimentelt oppsett eksponerte hydrogel-produktet for en ekstrem mekanisk skjærbelastning i en knivblandingsprosedyre.

Ekstrem mekanisk belastning første ikke til noen degradering av hydrogel til monomer.

Ekstreme mekaniske belastninger, som knivblanding, oppleves ikke under fysiologiske betingelser.

Contura (011.INR.00025) 
Tabell 5. Stabilitetsstudier utført på Conturas hydrogel (“Hydrogel B”).

Det er påvist at polyakrylamid hydrogel er stabilt og ikke nedgraderes under testbetingelsene.

Arthrosamid® stabilitet - Migrasjon

Migrasjonspotensialet til polyakrylamid hydrogel har blitt omfattende studert, slik det er gjennomgått i BER og i rapporten “Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration”. Kort sagt, når det kommer til intraartikulær injeksjon, har det blitt observert at små partikler (8 µm eller mindre) er gjenstand for o fagocytose og vil strømme sammen med den synoviale væsken gjennom åpningsleddene i det synoviale epitelet og til sist distribueres systemisk, etter som større partikler (> 8-17 µm) kapsles inn over tid og forblir immobilisert udefinert i mykvevet. Som beskrevet tidligere består Arthrosamid®/”Hydrogel” av en tverrbudet matrise av polyakrylamidkjeder. Sluttmaterialet, slik det injiseres har ingen vesentlige små partikkelkomponenter, og den minste målbare partikkelstørrelsen ble målt til > 300 μm, som er godt over den enkeltstående mikronpartikkelstørrelsen som har blitt rapportert å være fysiologisk mobil.

I studier av kaniner og hester ble det observert makrofager og kjempeceller forbundet med hydrogel, og det var ikke noe bevis for hydrogelpartikler i fagosomer i disse cellene (Christensen et al., 2016). Tilleggsstudier har blitt gjennomført, som vurderte drenering av lymfeknuter og vev borte fra injeksjonsstedet i mykvev uten noen tegn på of hydrogel i lokal drenering av lymfeknuter eller i fjerntliggende organer (Charles River, 2011). Migrasjonspotensialet for Conturas polyakrylamid hydrogels is er omfattende beskrevet og diskutert i BER, der det - basert på publisert litteratur og Arthrosamid® spesifikk testing - konkluderes med at polyakrylamid hydrogel vil forbli som et permanent implantat i det subsynoviale vevet.

Arthrosamid® - Kliniske og prekliniske resultater av iPAAG

Hos kaniner og hester har integrasjon av hydrogel blitt fulgt opp i opptil 2 år etter injeksjonen. Hos hester 2 uker etter behandling framsto vår hydrogel som et innvendig lag i den synoviale membranen blandet med formerende synoviale celler, som ligner på histologien sett i en kaninmodell. Etter 1 måned flyttet de synoviale cellene seg øyensynlig mot overflaten, og etter 3, 8 og 24 måneder ble et lignende integrasjonsmønster observert (Christensen et al., 2016). Hydrogeleen fantes som et integrert område innen det subsynoviale interstitium med et fint karbærende vevsnettverk og svært få betennelsesceller.

En histopatologisk perspektivstudie har blitt gjennomført på vev fjernet fra pasienter under total kneartroplastikk (TKA). Pasientene hadde fått behandling med hydrogel 5-33 måneder tidligere. Et lignende histologisk mønster var å se i alle de syv tilfellene: Hydrogeleen var integrert i den synoviale membranen og de ytre synoviale membrancellene har trengt inn i geleen og dannet et nytt membranlag. Et lignende mønster ble beskrevet 9 måneder etter TKA i en kasusstudie (Christensen and Daugaard, 2016) .

Conturas hydrogeleer har blitt markedsført siden 2001 og et antall kliniske studier med varierende oppfølgingstider har blitt gjennomført for forskjellige indikasjoner. Langsiktige data om Contura polyakrylamid hydrogel er tilgjengelig i en 10 års oppfølgingsstudie som inkluderte 104 HIV-pasienter injisert med et gjennomsnitt på 6 ml of Aquamid® hydrogel for behandling av lipotrofi i ansiktet. Ved oppfølging (10 år) var det ingen pasienter som opplevde migrasjon av hydrogeleen og de fleste pasientene var “svært fornøyde” (74,8%) eller “fornøyde” (23,4%) med det kosmetiske resultatet (Negredo et al., 2015). Stabilt utseende på hydrogeleen ble også observert under en åtte års oppfølgingsstudie av 25 kvinner med stressinkontinens og som hadde fått behandling med Bulkamid® hydrogel, der alle pasientene hadde synlige avsetninger av polyakrylamid hydrogel ved vaginal ultrasonografi (Mouritsen et al., 2014).

Konklusjon – Stabilitet og holdbarhet av Arthrosamid®

Som beskrevet i dette og tidligere avsnitt har prekliniske studier vist at Arthrosamid®/”Hydrogel” er biokompatibel, ikke-absorberbar, ikke-bionedbrytbar og ikke-migrerende (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Langsiktige kliniske data har bekreftet dette (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Det er derfor fornuftig å konkludere med at Arthrosamid® iser stabilt og trygt gjennom enhetens levetid.

Det tiltenkte formålet med Arthrosamid® er oppsummert under:

Tiltenkt formål med Arthrosamid®

Indikasjon

Arthrosamid® er laget for symptomatisk behandling av kneosteoartritt hos voksne.

Sykdom som skal behandles

Kneosteoartritt.

Pasientbefolkning

Voksne pasienter diagnostisert med osteoartritt.

Tiltenkt anvendelse

Arthrosamid® er laget for å injiseres intraartikulært i kneleddet.

Tiltenkt bruker

Arthrosamid® er laget for å brukes av kvalifisert lege som er kjent med prosedyrer for intraartikulære injeksjoner, slik som ortopediske kirurger eller reumatologer.

Virkning på menneskekroppen

Arthrosamid® reduserer smerter og bedrer funksjonen til knær rammet av osteoartritt.

Vev som kommer i kontakt med enheten

Kneledd.

Varighet

Langsiktig (>30 dager)*.

Kontakt med slimhinnemembraner

Arthrosamid® er i kontakt med den synoviale membranen i kneleddet.

Invaderende / ikke-invaderende

Invaderende.

Implanterbar / ikke-implanterbar

Implanterbar.

Engangsbruk / gjenbrukbar

Engangsbruk.

Anbefalt dose

6 ml**.

Kontraindikasjoner

Arthrosamid® må ikke injiseres:

  • Hvis det er en pågående hudsykdom eller infeksjon på eller nær injeksjonsstedet
  • Hvis leddet er infisert eller alvorlig betent
  • Hvis et nedbrytbart intraartikulær injeksjonsprodukt slik som hyaluronsyre finnes, må det forventes at dette absorberes i henhold til produsentens informasjon for det spesifikke produktet, før injeksjon med Arthrosamid®
  • Hvis pasienten tidligere har fått behandling med en annen, ikke-absorberbar injiserbart/implantat
  • Hvis en pasient har fått kneartroplastikk eller har fremmedlegemer i kneet
  • Hvis pasientene har gjennomgått kneartroskopi i løpet av de siste 6 månedene
  • Hos hemofolipasienter eller hos pasienter med ukontrollert antikoagulerende behandling

Advarsler
  • Arthrosamid® må ikke injiseres intravaskulært, ekstraartikulært eller i det synoviale vevet eller kapselen
  • Ikke injiser kortikosteorider sammen med Arthrosamid®

Forholdsregler påkrevd av produsenten
  • Arthrosamid® må brukes med forsiktighet hos pasienter med f.eks. autoimmune sykdommer og hos pasienter med ukontrollert diabetes, så vel som hos pasienter som får omfattende tannbehandling eller -kirurgi
  • Profylaktisk antibiotikabehandling må administreres før injeksjonen
  • Vanlige forholdsregler forbundet med invaderende leddprosedyrer må følges
  • Farmasøytiske eller biologiske stoffer må ikke injiseres i hydrogel
  • Sikkerheten og effektiviteten har ikke blitt fastslått hos pasienter under 18 år, gravide eller ammende kvinner, eller hos pasienter som har implantater i kneet
  • Bruk bare Arthrosamid® hvis emballasjen og produktene er hele og uskadet. Ikke resteriliser Arthrosamid®.
 


Tabell 6. Tiltenkt formål med Arthrosamid®. 
*Tolv måneders klinisk oppfølgingsdata presenteres for Arthrosamid® (se 5.4.1 og 5.4.4), ettersom langsiktige kliniske data er tilgjengelig for Conturas hydrogeleer for andre indikasjoner for opptil 8 eller 10 år (3.1.2.10), og det er derfor fornuftig å anta at dette permanente implantatet/hydrogeleen er stabilt og sikkert gjennom hele enhetens levetid (3.1.2.10).
**Den anbefalte doseringen på 6 ml bygger på det totale volumet med gelé som injiseres i “konseptbevis”-studien (2 x 3 ml for størstedelen (96 %) av pasientene) og på data fra CON-OA-studien (5.4.4). En injeksjon på 6 ml sammenlignet med 2 x 3 ml reduserer risikoen for infeksjon, og profylaktisk antibiotika gis bare en gang.

Lyst til å bruke Arthrosamid®?

Sikker og vedvarende smertelindring i en enkelt injeksjon. Kontakt oss for å bruke Arthrosamid® iPAAG på dine pasienter med kneosteoartritt i dag.

References

Alhede, M., Er, O., Eickhardt, S., Kragh, K., Alhede, M., Christensen, L.D., Poulsen, S.S., Givskov, M., Christensen, L.H., Hoiby, N., Tvede, M., Bjarnsholt, T., 2014. Bacterial biofilm formation and treatment in soft tissue fillers. Pathogens and disease 70, 339-346.

Altman, D., Ghilotti, F., Bellocco, R., Zetterstrom, J., Kopp Kallner, H., 2017. Transurethral Polyacrylamide Hydrogel Injection Therapy in Women Not Eligible for Midurethral Sling Surgery. Female pelvic medicine & reconstructive surgery 23, 318-323.

Altman, D., Hjern, F., Zetterstrom, J., 2016a. Transanal submucosal polyacrylamide gel injection treatment of anal incontinence: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 95, 528-533.

Altman, R.D., Bedi, A., Karlsson, J., Sancheti, P., Schemitsch, E., 2016b. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. The American journal of sports medicine 44, 2158-2165.

Bagga, H., Burkhardt, D., Sambrook, P., March, L., 2006. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 33, 946-950.

Balazs, E.A., 2004. Viscosupplementation for treatment of osteoarthritis: from initial discovery to current status and results. Surgical technology international 12, 278-289.

Bellamy, N., Campbell, J., Robinson, V., Gee, T., Bourne, R., Wells, G., 2006. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane database of systematic reviews, Cd005321.

Bellamy, N., Hochberg, M., Tubach, F., Martin-Mola, E., Awada, H., Bombardier, C., Hajjaj-Hassouni, N., Logeart, I., Matucci-Cerinic, M., van de Laar, M., van der Heijde, D., Dougados, M., 2015. Development of multinational definitions of minimal clinically important improvement and patient acceptable symptomatic state in osteoarthritis. Arthritis care & research 67, 972-980.

Bello, G., Jackson, I.T., Keskin, M., Kelly, C., Dajani, K., Studinger, R., Kim, E., Lincoln, D., Silberberg, B., Lee, A., 2007. The Use of Polyacrylamide Gel in Soft Tissue Augmentation: An Experimental Assessment. Plast.Reconstr.Surg 119, 1326-1336.

Belluzzi, E., Stocco, E., Pozzuoli, A., Granzotto, M., Porzionato, A., Vettor, R., De Caro, R., Ruggieri, P., Ramonda, R., Rossato, M., Favero, M., Macchi, V., 2019. Contribution of Infrapatellar Fat Pad and Synovial Membrane to Knee Osteoarthritis Pain. Biomed Res Int 2019, 6390182.

Belmont, P.J., Jr., Goodman, G.P., Waterman, B.R., Bader, J.O., Schoenfeld, A.J., 2014. Thirty-day postoperative complications and mortality following total knee arthroplasty: incidence and risk factors among a national sample of 15,321 patients. The Journal of bone and joint surgery. American volume 96, 20-26.

Benazzo, F., Perticarini, L., Padolino, A., Castelli, A., Gifuni, P., Lovato, M., Manzini, C., Giordan, N., 2016. A multi-centre, open label, long-term follow-up study to evaluate the benefits of a new viscoelastic hydrogel (Hymovis(R)) in the treatment of knee osteoarthritis. European review for medical and pharmacological sciences 20, 959-968.

Bisicchia, S., Bernardi, G., Tudisco, C., 2016. HYADD 4 versus methylprednisolone acetate in symptomatic knee osteoarthritis: a single-centre single blind prospective randomised controlled clinical study with 1-year follow-up. Clinical and experimental rheumatology 34, 857-863.

Bruyere, O., Cooper, C., Pelletier, J.P., Maheu, E., Rannou, F., Branco, J., Luisa Brandi, M., Kanis, J.A., Altman, R.D., Hochberg, M.C., Martel-Pelletier, J., Reginster, J.Y., 2016. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S3-11.

Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N.K., Branco, J., Curtis, E.M., Al-Daghri, N.M., Herrero-Beaumont, G., Martel-Pelletier, J., Pelletier, J.P., Rannou, F., Rizzoli, R., Roth, R., Uebelhart, D., Cooper, C., Reginster, J.Y., 2019. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism 49, 337-350.

Carr, A.J., Robertsson, O., Graves, S., Price, A.J., Arden, N.K., Judge, A., Beard, D.J., 2012. Knee replacement. Lancet 379, 1331-1340.

Charles River 2011. Assessment of local and systemic effects of Bulkamid hydrogel for urethral implantation - a two year follow-up study in sheep. Study No 285465.

Chempilots 2004. Description of the gel's chemical/physical structure, 1-3.

Christensen, L., 2007. Normal and pathologic tissue reactions to soft tissue gel fillers. Dermatol.Surg. 33 Suppl 2, S168-S175.

Christensen, L. 2019. The synovium – interaction with gel endoprosthesis – clinical outcome in OA (unpublished).

Christensen, L., Breiting, V., Bjarnsholt, T., Eickhardt, S., Hogdall, E., Janssen, M., Pallua, N., Zaat, S.A., 2013. Bacterial infection as a likely cause of adverse reactions to polyacrylamide hydrogel fillers in cosmetic surgery. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 56, 1438-1444.

Christensen, L., Camitz, L., Illigen, K.E., Hansen, M., Sarvaa, R., Conaghan, P.G., 2016. Synovial incorporation of polyacrylamide hydrogel after injection into normal and osteoarthritic animal joints. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 24, 1999-2002.

Christensen, L., Daugaard, S., 2016. Histological Appearance of the Synovial Membrane after Treatment of Knee Osteoarthritis with Polyacrylamide Gel Injections: A Case Report. Journal of Arthritis 5, 217.

Christensen, L.H., 2009. Host tissue interaction, fate, and risks of degradable and nondegradable gel fillers. Dermatol.Surg. 35 Suppl 2, 1612-1619.

Christensen, L.H., Nielsen, J.B., Mouritsen, L., Sorensen, M., Lose, G., 2008. Tissue integration of polyacrylamide hydrogel: an experimental study of periurethral, perivesical, and mammary gland tissue in the pig. Dermatol.Surg. 34 Suppl 1, S68-S77.

de Clifford, L.T., Lowe, J.N., McKellar, C.D., Bolwell, C., David, F., 2019. Use of a 2.5% Cross-Linked Polyacrylamide Hydrogel in the Management of Joint Lameness in a Population of Flat Racing Thoroughbreds: A Pilot Study. Journal of Equine Veterinary Science 77, 57-62.

De Santis, G., Pignatti, M., Baccarani, A., Pedone, A., Spaggiari, A., Orlando, G., Guaraldi, G., 2012. Long-term efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel injection in the treatment of human immunodeficiency virus-related facial lipoatrophy: a 5-year follow-up. Plast Reconstr Surg 129, 101-109.

Di Matteo, B., Vandenbulcke, F., Vitale, N.D., Iacono, F., Ashmore, K., Marcacci, M., Kon, E., 2019. Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Clinical Evidence. Stem cells international 2019, 1735242.

Divine, J.G., Zazulak, B.T., Hewett, T.E., 2006. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review. Clinical orthopaedics and related research 455, 113-122.

Fam, H., Bryant, J.T., Kontopoulou, M., 2007. Rheological properties of synovial fluids. Biorheology 44, 59-74.

Faundez, E., Vega, N., Vera, E., Vega, P., Sepulveda, D., Wortsman, X., 2017. Clinical and color Doppler ultrasound evaluation of polyacrylamide injection in HIV patients with severe facial lipoatrophy secondary to antiretroviral therapy. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI) 23, 243-248.

Felson, D.T., Lawrence, R.C., Dieppe, P.A., Hirsch, R., Helmick, C.G., Jordan, J.M., Kington, R.S., Lane, N.E., Nevitt, M.C., Zhang, Y., Sowers, M., McAlindon, T., Spector, T.D., Poole, A.R., Yanovski, S.Z., Ateshian, G., Sharma, L., Buckwalter, J.A., Brandt, K.D., Fries, J.F., 2000. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Annals of internal medicine 133, 635-646.

Goldman, D.T., Piechowiak, R., Nissman, D., Bagla, S., Isaacson, A., 2018. Current Concepts and Future Directions of Minimally Invasive Treatment for Knee Pain. Current rheumatology reports 20, 54.

Gomis, A., Pawlak, M., Balazs, E.A., Schmidt, R.F., Belmonte, C., 2004. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis and rheumatism 50, 314-326.

Hansen, M.F., Lose, G., Kesmodel, U.S., Gradel, K.O., 2017. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, doi: 10.1007/s00192-00017-03265-z.

Hartkopp, A. 2015. Injection of non-degradable polyacrylamide gel into the knee joint has long-term effect on osteoarthritis symptoms – a pilot study (A2 Clinic of Rheumatology and Sports Medicine A/S, Hillerød, Denmark).

He, W.W., Kuang, M.J., Zhao, J., Sun, L., Lu, B., Wang, Y., Ma, J.X., Ma, X.L., 2017. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 39, 95-103.

Henriksen, M., Overgaard, A., Hartkopp, A., Bliddal, H., 2018. Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel for the treatment of knee osteoarthritis: an observational proof-of-concept cohort study. Clinical and experimental rheumatology 36, 1082-1085.

Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S.M.A., Bos, P.K., Niesten, D.D., Verhaar, J.A.N., Reijman, M., 2019. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomised controlled trial. BMC musculoskeletal disorders 20, 196.

Hochberg, M.C., Altman, R.D., April, K.T., Benkhalti, M., Guyatt, G., McGowan, J., Towheed, T., Welch, V., Wells, G., Tugwell, P., 2012. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis care & research 64, 465-474.

Hollenz, M., Stolte, M., Leodolter, A., Labenz, J., 2006. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 24, 189-194.

Hootman, J.M., Helmick, C.G., 2006. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis and rheumatism 54, 226-229.

Itkonen Freitas, A.M., Mentula, M., Rahkola-Soisalo, P., Tulokas, S., Mikkola, T.S., 2020. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol 203, 372-378.

Jette, D.U., Hunter, S.J., Burkett, L., Langham, B., Logerstedt, D.S., Piuzzi, N.S., Poirier, N.M., Radach, L.J.L., Ritter, J.E., Scalzitti, D.A., Stevens-Lapsley, J.E., Tompkins, J., Zeni, J., Jr., 2020. Physical Therapist Management of Total Knee Arthroplasty. Phys Ther 100, 1603-1631.

Jevsevar, D., Donnelly, P., Brown, G.A., Cummins, D.S., 2015. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of the Evidence. The Journal of bone and joint surgery. American volume 97, 2047-2060.

Jevsevar, D.S., Brown, G.A., Jones, D.L., Matzkin, E.G., Manner, P.A., Mooar, P., Schousboe, J.T., Stovitz, S., Sanders, J.O., Bozic, K.J., Goldberg, M.J., Martin, W.R., 3rd, Cummins, D.S., Donnelly, P., Woznica, A., Gross, L., 2013. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. https://www.aaos.org/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. The Journal of bone and joint surgery. American volume 95, 1885-1886.

Kasi, A.D., Pergialiotis, V., Perrea, D.N., Khunda, A., Doumouchtsis, S.K., 2016. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for stress urinary incontinence in women: a systematic review of the literature. Int Urogynecol J 27, 367-375.

Kohn, M.D., Sassoon, A.A., Fernando, N.D., 2016. Classifications in Brief: Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clinical orthopaedics and related research 474, 1886-1893.

Kolasinski, S.L., Neogi, T., Hochberg, M.C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W.F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C.K., Nelson, A.E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., Altman, R.D., DiRenzo, D., Fontanarosa, J., Giradi, G., Ishimori, M., Misra, D., Shah, A.A., Shmagel, A.K., Thoma, L.M., Turgunbaev, M., Turner, A.S., Reston, J., 2020. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research 72, 149-162.

Krhut, J., Martan, A., Jurakova, M., Nemec, D., Masata, J., Zvara, P., 2016. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J 27, 301-305.

Langworthy, M.J., Saad, A., Langworthy, N.M., 2010. Conservative treatment modalities and outcomes for osteoarthritis: the concomitant pyramid of treatment. The Physician and sportsmedicine 38, 133-145.

Leighton, R., Akermark, C., Therrien, R., Richardson, J.B., Andersson, M., Todman, M.G., Arden, N.K., 2014. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 17-25.

Leighton, R., Fitzpatrick, J., Smith, H., Crandall, D., Flannery, C.R., Conrozier, T., 2018. Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol 10, 43-54.

Leone Roberti Maggiore, U., Alessandri, F., Medica, M., Gabelli, M., Venturini, P.L., Ferrero, S., 2013. Outpatient periurethral injections of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress urinary incontinence: effectiveness and safety. Archives of gynecology and obstetrics 288, 131-137.

Liddle, A.D., Judge, A., Pandit, H., Murray, D.W., 2014. Adverse outcomes after total and unicompartmental knee replacement in 101,330 matched patients: a study of data from the National Joint Registry for England and Wales. Lancet 384, 1437-1445.

Lowe, J.N., de Clifford, L., McKellar, K., 2016. Intra-articular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (PAAG) for the Treatment of Osteoarthritis in 54 Thoroughbred Racehorses: A Prospective Study. Poster presented at the 38th Bain Fallon Memorial Lectures, Melbourne, Australia run by the Equine Veterinarians Australia, the special interest branch of the Australian Veterinary Association.

Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in arthritis and rheumatism 48, 563-572.

Maheu, E., Rannou, F., Reginster, J.Y., 2016. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S28-33.

Marsland, D., Mumith, A., Barlow, I.W., 2014. Systematic review: the safety of intra-articular corticosteroid injection prior to total knee arthroplasty. The Knee 21, 6-11.

Martan, A., Masata, J., Svabik, K., Krhut, J., 2014. Transurethral injection of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid((R))) for the treatment of female stress or mixed urinary incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 178, 199-202.

Mathiessen, A., Conaghan, P.G., 2017. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis research & therapy 19, 18.

McAlindon, T.E., Bannuru, R.R., Sullivan, M.C., Arden, N.K., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S.M., Hawker, G.A., Henrotin, Y., Hunter, D.J., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E.M., Underwood, M., 2014. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 363-388.

McGrory, B.J., Weber, K.L., Jevsevar, D.S., Sevarino, K., 2016. Surgical Management of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-based Guideline. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 24, e87-93.

Miller, L.E., Block, J.E., 2013. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled Trials. Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders 6, 57-63.

Mohr, S., Marthaler, C., Imboden, S., Monga, A., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2017. Bulkamid (PAHG) in mixed urinary incontinence: What is the outcome? Int Urogynecol J 28, 1657-1661.

Mohr, S., Siegenthaler, M., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2013. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J 24, 241-247.

Mouritsen, L., Lose, G., Moller-Bek, K., 2014. Long-term follow-up after urethral injection with polyacrylamide hydrogel for female stress incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand 93, 209-212.

National Clinical Guideline Centre. 2014. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248069/pdf/Bookshelf_NBK248069.pdf, In: Osteoarthritis: Care and Management in Adults. National Institute for Health and Care Excellence (UK), National Clinical Guideline Centre, 2014., London.

Negredo, E., Puig, J., Ornelas, A., Echeverria, P., Bonjoch, A., Estany, C., Higueras, C., Gonzalez-Mestre, V., Clotet, B., 2015. Ten-Year Safety with Polyacrylamide Gel Used to Correct Facial Lipoatrophy in HIV-Infected Patients. AIDS Res Hum Retroviruses 31, 817-821.

Overgaard, A., Bliddal, H., Henriksen, M., 2019. Safety of Intra-Articular Polyacrylamide Hydrogel for the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: A Retrospective Case Series. Clin Ortho Adv Res J: COARJ-100001.

Pai, A., Al-Singary, W., 2015. Durability, safety and efficacy of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in the management of stress and mixed urinary incontinence: three year follow up outcomes. Cent European J Urol 68, 428-433.

Pallua, N., Wolter, T.P., 2010. A 5-year assessment of safety and aesthetic results after facial soft-tissue augmentation with polyacrylamide hydrogel (Aquamid): a prospective multicenter study of 251 patients. Plast.Reconstr.Surg. 125, 1797-1804.

Petterson, S.C., Plancher, K.D., 2019. Single intra-articular injection of lightly cross-linked hyaluronic acid reduces knee pain in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 27, 1992-2002.

Phillips, M., Vannabouathong, C., Devji, T., Patel, R., Gomes, Z., Patel, A., Dixon, M., Bhandari, M., 2020. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 28, 3031-3039.

Price, A.J., Alvand, A., Troelsen, A., Katz, J.N., Hooper, G., Gray, A., Carr, A., Beard, D., 2018. Knee replacement. Lancet 392, 1672-1682.

Rauso, R., 2015. 5-year study of a polyacrylamide hydrogel-based filler for rehabilitation of HIV-related facial lipoatrophy. Aesthet Surg J 35, 1021-1029.

Rauso, R., Califano, L., Rugge, L., Chirico, F., Tartaro, G., 2018. Late Onset Complications Secondary to Polyacrylamide Hydrogel-Based Filler for Rehabilitation of HIV-Related Facial Lipoatropy. Aesthet Surg J 38, Np170-np174.

Rutjes, A.W., Juni, P., da Costa, B.R., Trelle, S., Nuesch, E., Reichenbach, S., 2012. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine

157, 180-191.

Rydell, N., Butler, J., Balazs, E.A., 1970. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses. Acta veterinaria Scandinavica 11, 139-155.

Shen, D., Chen, M., Chen, K., Wang, T., Lu, L., Yang, X., 2018. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. Journal of rehabilitation medicine 50, 860-865.

Siddiqui, Z.A., Abboudi, H., Crawford, R., Shah, S., 2017. Intraurethral bulking agents for the management of female stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Rasmussen, S., Simonsen, O., 2018. Total knee replacement and non-surgical treatment of knee osteoarthritis: 2-year outcome from two parallel randomized controlled trials. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 26, 1170-1180.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Simonsen, O., Rasmussen, S., 2015. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. The New England journal of medicine 373, 1597-1606.

Sokol, E.R., Karram, M.M., Dmochowski, R., 2014. Efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress incontinence: a randomized, prospective, multicenter North American study. J Urol 192, 843-849.

Steinhaus, M.E., Christ, A.B., Cross, M.B., 2017. Total Knee Arthroplasty for Knee Osteoarthritis: Support for a Foregone Conclusion? HSS journal : the musculoskeletal journal of Hospital for Special Surgery 13, 207-210.

Sun, S.F., Hsu, C.W., Lin, H.S., Liou, I.H., Chen, Y.H., Hung, C.L., 2017. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. The Journal of bone and joint surgery. American volume 99, 462-471.

Tammachote, N., Kanitnate, S., Yakumpor, T., Panichkul, P., 2016. Intra-Articular, Single-Shot Hylan G-F 20 Hyaluronic Acid Injection Compared with Corticosteroid in Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. The Journal of bone and joint surgery. American volume 98, 885-892.

Tnibar, A., Britt Persson, A., Elvang Jensen, H., 2017. Mechanisms of Action of an Intraarticular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (Arthramid Vet) in a Goat Model of Osteoarthritis: Preliminary Observations. SM Journal of Biomedical Engineering 3, 1022.

Tnibar, A., Persson, A.B., Nielsen, H., Svalastoga, E., Westrup, U., McEvoy, F., Knudsen, J., Thomsen, P.D., Berg, L.C., Jacobsen, S., Christensen, L.H., 2014a. Evaluation of a polyacrylamide hydrogel in the treatment of induced osteoarthritis in a goat model: a randomized controlled pilot study. Abs. 871. Osteoarthritis and Cartilage 22, S477.

Tnibar, A., Schougaard, H., Camitz, L., Rasmussen, J., Koene, M., Jahn, W., Markussen, B., 2015. An international multi-centre prospective study on the efficacy of an intraarticular polyacrylamide hydrogel in horses with osteoarthritis: a 24 months follow-up. Acta veterinaria Scandinavica 57, 20.

Tnibar, A., Schougaard, H., Koene, M., Christensen, L., Markussen, B., 2014b. A controlled clinical trial on the efficacy of an intra-articular Polyacrylamide Hydrogel in horses with osteoarthritis [abstract]. Veterinary Surgery 43, E138.

Tonbul, M., Adas, M., Bekmezci, T., Kara, A.D., 2014. Intra-articular polyacrylamide hydrogel injections are not innocent. Case reports in orthopedics 2014, 150709.

Toozs-Hobson, P., Al-Singary, W., Fynes, M., Tegerstedt, G., Lose, G., 2012. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for female stress and stress-predominant mixed incontinence. Int. Urogynecol. J.

Trojian, T.H., Concoff, A.L., Joy, S.M., Hatzenbuehler, J.R., Saulsberry, W.J., Coleman, C.I., 2016. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. British journal of sports medicine 50, 84-92.

Vallejo, A., Garcia-Ruano, A.A., Pinilla, C., Castellano, M., Deleyto, E., Perez-Cano, R., 2017. "Comparing efficacy and costs of four facial fillers in HIV-associated lipodystrophy: a clinical trial.". Plast Reconstr Surg.

Vecchioli-Scaldazza, C., 2014. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in female patients of 80 or more years with urinary incontinence. Int Braz J Urol. 40, 37-43.

Wilson, M.G., Kelley, K., Thornhill, T.S., 1990. Infection as a complication of total knee-replacement arthroplasty. Risk factors and treatment in sixty-seven cases. The Journal of bone and joint surgery. American volume 72, 878-883.

Yan, C.H., Chan, W.L., Yuen, W.H., Yung, P.S., Ip, K.Y., Fan, J.C., Chiu, K.Y., 2015. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi 21, 327-332.

Zar, V.V., Zagorodniy, N.V., Martinov, D.V., 2012. Effectiveness and safety of injectable endprosthetics of sinovial fluid by cross-linked polimer Noltrex for treatment OA knee. European Journal of Musculoskeletal Diseases 1, 23-32.

Zarini, E., Supino, R., Pratesi, G., Laccabue, D., Tortoreto, M., Scanziani, E., Ghisleni, G., Paltrinieri, S., Tunesi, G., Nava, M., 2004. Biocompatibility and tissue interactions of a new filler material for medical use. Plast.Reconstr.Surg. 114, 934-942.

Zhao, H., Liu, H., Liang, X., Li, Y., Wang, J., Liu, C., 2016. Hylan G-F 20 Versus Low Molecular Weight Hyaluronic Acids for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 30, 387-396.

Zivanovic, I., Rautenberg, O., Lobodasch, K., von Bunau, G., Walser, C., Viereck, V., 2017. Urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence after midurethral sling failure. Neurourol Urodyn 36, 722-726.