A ciência do Arthrosamid® (iPAAG)


Um tratamento inovador para adultos com osteoartrite do joelho

Arthrosamid® é um gel hidrofílico não absorvível, não biodegradável, injetável e transparente, consistindo numa base de poliacrilamida (2,5%) firmemente ligada e não biodegradável, e água não pirogénica (97,5%) ligada

Arthrosamid® é fornecido numa seringa de 1 ml pré-cheia, estéril e destinada a uma única utilização, selada com um conector Luer-lock e uma tampa na ponta. Destina-se a ser injetado intra-articularmente na articulação do joelho utilizando uma agulha estéril de 21G x 2 polegadas (0,8 x 50 mm).

A Figura 1 mostra a estrutura tridimensional do hidrogel de poliacrilamida. A apertada estrutura uniforme em forma de «favo de mel» proporciona uma matriz para a incorporação de células.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Descrição química da poliacrilamida

Conforme descrito acima, o hidrogel Arthrosamid® consiste em 2,5% de poliacrilamida reticulada seca e 97,5% de água não pirogénica. Durante a síntese, N,N, metileno-bisacrilamida polimeriza com acrilamida, criando, assim, ligações cruzadas entre cadeias de poliacrilamida.

O hidrogel de poliacrilamida reticulada é sintetizado num processo de polimerização, no qual unidades repetitivas de acrilamida são interligadas numa reação em cadeia.

A reação em cadeia envolve um princípio iniciador de oxirredução, no qual um iniciador de persulfato de amónio (AMPS) gera um radical livre, que acrescenta um monómero de acrilamida por obtenção de um eletrão da ligação dupla na acrilamida, formando, assim, uma ligação carbono-carbono simples com a acrilamida. Isto deixa um eletrão desemparelhado para subsequente adição de monómeros de acrilamida, conforme representado na Figura 2 à direita.

A ramificação da base carbono-carbono linear de poliacrilamida ocorre devido à presença de um agente de ligação cruzada, monómero de N,N-metileno-bisacrilamida (MBAM), conforme representado na Figura 3.

Após ramificação das cadeias de poliacrilamida de base, forma-se uma rede tridimensional de poliacrilamida reticulada, em vez de cadeias lineares não ligadas de poliacrilamida.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Materiais e biocompatibilidade do Arthrosamid®

Arthrosamid® não incorpora uma substância medicinal, tecidos ou produtos sanguíneos.

Os materiais utilizados no Arthrosamid® são indicados abaixo (Tabela 2).

Componente do dispositivo

Material

Contacto com o corpo

Gel

Gel hidrofílico, consistindo em cerca de 2,5% de poliacrilamida reticulada e 97,5% de água não pirogénica

Articulação do joelho

Seringa

corpo

Polipropileno

Pele*

êmbolo

Policarbonato

Pele*

batente de borracha

Borracha de silicone

Pele*

lubrificante

Óleo de silicone

Pele*

tampa da ponta

Polipropileno

Pele*

 
Tabela 2. Materiais do dispositivo. *A seringa é manuseada pelo utilizador, o qual deve usar luvas de proteção. Desta forma, normalmente, nem o doente nem o utilizador deve entrar em contacto com a seringa. O batente de borracha e o lubrificante não estão expostos, pelo que o risco de entrar em contacto com os mesmos é ainda mais baixo do que o risco de entrar em contacto com as partes expostas da seringa.

Os ensaios de biocompatibilidade foram realizados em conformidade com a norma ISO 10993-1 para os produtos de hidrogel da Contura existentes, e os testes considerados relevantes para o Arthrosamid® são resumidos abaixo (Tabela 3) e descritos em detalhe no Relatório de Avaliação Biológica (BER) - Arthrosamid®.

Parâmetro de avaliação biológica

Referência padrão

Teste e número de teste

Data do relatório

Resultado

Citotoxicidade

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hidrogel B: teste de citotoxicidade in vitro

N.º 16/368-030C

2017
APR21

Aprovado

Sensibilização

ISO 10993-10: 2010

Avaliação de hipersensibilidade por contacto em porquinhos-da-índia (teste de maximização) Ensaio de gânglios linfáticos locais em ratinhos

N.º 517557

2017
APR26

Aprovado

Hidrogel B: Ensaio de gânglios linfáticos locais (sensibilização cutânea)

N.º 77691)

2017
MAR23

Irritação ou reatividade intracutânea

ISO 10993-10: 2010

Teste de reatividade intracutânea no coelho

N.º 77693

2017
MAR23

Aprovado

Toxicidade sistémica (aguda)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Teste de pirogenicidade mediada por material

N.º APS-GZJ009-ST01

2018
ABR04

Aprovado

Toxicidade subcrónica (toxicidade subaguda)

ISO 10993-6:2007

Os parâmetros de avaliação de toxicidade sistémica para determinação de toxicidade subcrónica foram examinados no Estudo de Implantação de Dois Anos em Ovinos

N.º 285465

2017
JUL31

Aprovado

Genotoxicidade

ISO 10993-3: 2014

Ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames)

N.º 16/368-007M

2017
MAR31

Aprovado

Teste de aberração cromossómica in vitro em mamíferos

N.º 16/368-020C

2017
JUN06

Teste de micronúcleos de eritrócitos in vivo em mamíferos

N.º 16/368-013E

2017 ABR07

Implantação

ISO 10993-6:2007

Estudo de implantação de dois anos em ovinos

N.º 285465

2017
JUL31

Aprovado

 
Tabela 3. Estudos de biocompatibilidade (e estudo de implantação) realizados com o hidrogel da Contura

Com base nos ensaios realizados, o Arthrosamid® é considerado biocompatível e adequado para contacto a longo prazo com o corpo.

Estabilidade e prazo de validade do Arthrosamid®

A estabilidade dos hidrogéis de poliacrilamida da Contura é descrita e discutida em detalhe no «Biological Evaluation Report (BER) – Arthrosamid®» (Relatório de Avaliação Biológica – Arthrosamid®), apresentando-se abaixo (Tabela 5) um resumo dos testes de estabilidade que investigaram a potencial hidrólise, stress oxidativo e stress físico do «Hidrogel B». Conforme analisado no BER, a degradação enzimática da poliacrilamida foi testada em vários sistemas de fermentação enzimática, não se tendo observado nenhuma degradação.

CondiçãoTesteResultadoReferência do teste
Hidrólise e stress oxidativoAmostras de Hidrogel B em duplicado foram incubadas durante 24 horas a 37 0C em solventes hipotónicos e isotónicos não oxidativos, moderadamente oxidativos e extremamente oxidativos. Foram comparados solventes de pH 2 ajustado e solventes neutros não ajustados. As amostras foram analisadas por HPLC.

O Hidrogel B não revelou nenhuma tendência para formar acrilamida monomérica sob condições de teste não oxidativas e oxidativas, nem sob condições de teste acídicas hidrolíticas agressivas.

ChemPilot 2018
Stress físico

Um ensaio experimental expôs o hidrogel a stress por cisalhamento mecânico extremo num procedimento de mistura por faca.

O stress mecânico extremo não originou degradação do hidrogel em monómeros de acrilamida.

O stress mecânico extremo, como o causado por mistura por faca, não ocorre sob condições fisiológicas.

Contura (011.INR.00025) 
Tabela 5. Estudos de estabilidade realizados com o hidrogel da Contura («Hidrogel B»).

Verifica-se que o hidrogel de poliacrilamida é estável e não se degrada sob as condições de teste.

Estabilidade do Arthrosamid® - Migração

O potencial de migração do hidrogel de poliacrilamida foi profundamente estudado, conforme analisado no BER e no relatório «Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration» (Avaliação do Arthrosamid® - Potencial de Migração e Degração Após Administração Intra-articular). Resumidamente, relativamente à injeção intra-articular, foi observado que pequenas partículas (8 µm ou menos) estão sujeitas a fagocitose e circulam no líquido sinovial através dos espaços das junções no epitélio sinovial e, eventualmente, são distribuídas sistemicamente, ao passo que as partículas de maiores dimensões (> 8-17 µm) são encapsuladas com o decorrer do tempo e permanecem imobilizadas nos tecidos moles indefinidamente. Conforme descrito anteriormente, o hidrogel do Arthrosamid® é constituído por uma matriz reticulada de cadeias de poliacrilamida. O material final, conforme injetado, não contém, essencialmente, quaisquer componentes com partículas de pequenas dimensões, e o tamanho de partícula mais pequeno mensurável foi medido como sendo > 300 μm, o que é bastante superior ao tamanho de partícula de um mícron que foi notificado como sendo fisiologicamente móvel.

Em estudos realizados em coelhos e cavalos, foram observados macrófagos e células gigantes associados ao hidrogel, não se tendo observado quaisquer evidências de partículas de hidrogel no interior de fagossomas nestas células (Christensen et al., 2016). Foram realizados estudos adicionais que avaliaram gânglios linfáticos drenantes e tecidos afastados dos locais de injeção nos tecidos moles, sem que se tenham observado quaisquer evidências da presença de hidrogel nos gânglios linfáticos drenantes locais ou em órgãos distantes (Charles River, 2011). O potencial de migração dos hidrogéis de poliacrilamida da Contura é descrito e discutido em detalhe no BER, onde se conclui – com base na literatura publicada e em ensaios específicos do Arthrosamid® – que o hidrogel de poliacrilamida permanecerá como implante permanente nos tecidos subsinoviais.

Arthrosamid® - Evidências clínicas e pré-clínicas do iPAAG

Em coelhos e cavalos, a integração do hidrogel foi seguida até 2 anos após a injeção. Em cavalos, 2 semanas após o tratamento, o hidrogel apresentava-se como uma camada interior no seio do revestimento sinovial, misturado com células sinoviais proliferantes, de forma semelhante à histologia observada num modelo de coelho. Ao fim de 1 mês, as células sinoviais tinham-se, aparentemente, movimentado no sentido da superfície, e 3, 8 e 24 meses após o tratamento observou-se um padrão de integração semelhante (Christensen et al., 2016). O hidrogel estava presente como uma zona integrada no seio do interstício subsinovial, com uma rede de tecido com vasos finos e muito poucas células inflamatórias.

Foi realizado um estudo histopatológico em tecidos removidos de doentes durante artroplastia total do joelho (ATJ). Os doentes tinham recebido tratamento com o hidrogel 5-33 meses antes. Foi observado um padrão histológico semelhante em todos os sete casos: O hidrogel apresentava-se integrado na membrana sinovial, e células do revestimento sinovial exterior tinham penetrado no gel e estabelecido uma camada de revestimento de novo. Num estudo de caso, foi descrito um padrão semelhante 9 meses após ATJ (Christensen and Daugaard, 2016) .

Os hidrogéis da Contura são comercializados desde 2001, e foram realizados vários estudos clínicos, com variados períodos de seguimento, para várias indicações. Estão disponíveis dados a longo prazo relativos ao hidrogel de poliacrilamida da Contura que foram obtidos num estudo de seguimento de 10 anos, que inclui 104 doentes portadores do VIH injetados com uma média de 6 ml de hidrogel Aquamid® para o tratamento de lipoatrofia facial. No seguimento (10 anos), nenhum doente revelou migração do hidrogel, e a maioria dos doentes estavam «altamente satisfeitos» (74,8%) ou «satisfeitos» (23,4%) com o resultado cosmético (Negredo et al., 2015). A apresentação estável do hidrogel também foi observada num estudo de seguimento de oito anos, que envolveu 25 mulheres com incontinência urinária de esforço que tinham sido tratadas com o hidrogel Bulkamid®, apresentando todas as doentes depósitos de hidrogel de poliacrilamida visíveis em ecografia vaginal (Mouritsen et al., 2014).

Conclusão – Estabilidade e prazo de validade do Arthrosamid®

Conforme descrito nesta e em secções anteriores, estudos pré-clínicos demonstraram que o hidrogel Arthrosamid® é biocompatível, não absorvível, não biodegradável e não migratório (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Dados clínicos a longo prazo confirmaram estas características (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Por conseguinte, é razoável concluir que o Arthrosamid® é estável e seguro ao longo do prazo de validade do dispositivo.

Resume-se a seguir a utilização prevista do Arthrosamid®:

Utilização prevista do Arthrosamid®

Indicação

Arthrosamid® destina-se a ser utilizado para tratamento sintomático de osteoartrite do joelho em adultos.

Doença a ser tratada

Osteoartrite do joelho.

População de doentes

Doentes adultos diagnosticados com osteoartrite.

Aplicação prevista

Arthrosamid® destina-se a ser injetado intra-articularmente na articulação do joelho.

Utilizador previsto

Arthrosamid® destina-se a ser utilizado por um médico qualificado, familiarizado com procedimentos de injeção intra-articular, como cirurgiões ortopédicos ou reumatologistas.

Efeito no corpo humano

Arthrosamid® diminui a dor e melhora a função do joelho afetado pela osteoartrite.

Tecidos em contacto com o dispositivo

Articulação do joelho.

Duração de utilização

Longo prazo (> 30 dias)*.

Contacto com membranas mucosas

Arthrosamid® entra em contacto com a membrana sinovial da articulação do joelho.

Invasivo/não invasivo

Invasivo.

Implantável/não implantável

Implantável.

Utilização única/reutilizável

Utilização única.

Dose recomendada

6 ml**.

Contraindicações

Arthrosamid® não deve ser injetado:

  • Se existir uma doença ou infeção cutânea ativa no ou perto do local da injeção
  • Se a articulação estiver infetada ou gravemente inflamada
  • Se estiver presente um injetável intra-articular degradável, como ácido hialurónico, este tem de ser absorvido de acordo com as informações do fabricante do produto específico em causa antes da injeção de Arthrosamid®
  • Se o doente tiver recebido anteriormente tratamento com um injetável/implante não absorvível diferente
  • Se o doente tiver sido submetido a aloplastia do joelho ou se tiver algum material estranho no joelho
  • Se o doente tiver sido submetido a artroscopia do joelho nos últimos 6 meses
  • A doentes hemofílicos ou a receber tratamento anticoagulante por doença não controlada

Advertências
  • Arthrosamid® não pode ser injetado por via intravascular, extra-articular ou no tecido sinovial da cápsula
  • Não injetar corticosteroides juntamente com Arthrosamid®

Precauções exigidas pelo fabricante
  • Arthrosamid® deve ser utilizado com precaução em doentes com, por exemplo, doenças autoimunes, e em doentes com diabetes não controlada, assim como em doentes submetidos a procedimentos dentários ou cirurgia importantes
  • Tem de ser administrado tratamento antibiótico profilático antes da injeção
  • Devem ser seguidas as precauções habitualmente associadas a procedimentos invasivos em articulações
  • Não devem ser injetadas substâncias farmacêuticas ou biológicas no hidrogel
  • A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em doentes com menos de 18 anos de idade, em mulheres grávidas ou lactantes, nem em doentes com material estranho implantado no joelho
  • Utilizar o Arthrosamid® apenas se este e a respetiva embalagem estiverem intactos e sem danos. Não reesterilizar o Arthrosamid®.
 


Tabela 6. Utilização prevista do Arthrosamid®. 
*Em relação ao Arthrosamid®, apresentam-se dados de seguimento clínico ao longo de doze meses (consultar 5.4.1 e 5.4.4), estando disponíveis dados clínicos a longo prazo, obtidos ao longo de 8 ou 10 anos, relativos a hidrogéis da Contura para outras indicações (3.1.2.10), sendo, por conseguinte, razoável considerar que este implante/hidrogel permanente é estável e seguro ao longo da vida útil do dispositivo (3.1.2.10).
**A dosagem recomendada de 6 ml baseia-se no volume total de gel injetado no estudo de «comprovação de conceito» (2 x 3 ml na maioria (96%) dos doentes) e em dados obtidos no estudo CON-OA (5.4.4). Comparativamente com duas injeções de 3 ml, uma injeção de 6 ml reduz o risco de infeção, e os antibióticos profiláticos são administrados apenas uma vez.

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