Die Wissenschaft von Arthrosamid® (iPAAG)


Eine neue Behandlung für Erwachsene mit Knieosteoarthritis

Arthrosamid® ist ein nicht resorbierbares, nicht biologisch abbaubares, injizierbares, transparentes, hydrophiles Gel, bestehend aus einem Grundgerüst aus fest gebundenem, nicht biologisch abbaubarem Polyacrylamid (2,5 %) und daran gebundenem nicht-pyrogenem Wasser (97,5 %)

Arthrosamid® wird als vorgefüllte, sterile 1-ml-Spritze zum einmaligen Gebrauch geliefert, die mit einem Luer-Lock-Anschluss und einer Verschlusskappe verschlossen ist. Es ist für die intraartikuläre Injektion in das Kniegelenk mit einer sterilen 21G x 2 Zoll (0,8 x 50 mm) Nadel vorgesehen.

Abbildung 1 zeigt die dreidimensionale Struktur des Polyacrylamid-Hydrogels. Die dichte, gleichmäßige Wabenstruktur bietet eine Matrix für das Einwachsen von Zellen.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Chemische Beschreibung von Polyacrylamid

Wie oben beschrieben, besteht das Arthrosamid® Hydrogel aus 2,5 % vernetztem Polyacrylamid in der Trockenmasse und 97,5 % nicht-pyrogenem Wasser. Während der Synthese polymerisiert N,N-Methylen-bis-Acrylamid mit Acrylamid, wodurch Vernetzungen zwischen den Polyacrylamidketten entstehen.

Das vernetzte Polyacrylamid-Hydrogel wird in einem Polymerisationsverfahren synthetisiert, bei dem sich wiederholende Acrylamid-Einheiten in einer Kettenreaktion miteinander verbunden werden.

Die Kettenreaktion beruht auf einem Redox-Initiator-Prinzip, bei dem ein Ammoniumpersulfat (AMPS)-Initiator ein freies Radikal erzeugt, das sich an ein Acrylamid-Monomer anlagert, indem es ein Elektron aus der Doppelbindung im Acrylamid gewinnt und so eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung mit dem Acrylamid bildet. Dadurch bleibt ein nicht geteiltes Elektron für die weitere Anlagerung von Acrylamidmonomeren übrig, wie in Abbildung 2 rechts dargestellt.

Die Verzweigung des linearen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Grundgerüsts von Polyacrylamid erfolgt durch das Vorhandensein eines Vernetzungsmittels, des N,N-Methylen-bis-Acrylamid-Monomers (MBAM), wie in Abbildung 3 dargestellt.

Nach der Verzweigung der Polyacrylamid-Hauptketten bildet sich ein dreidimensionales Netz aus vernetztem Polyacrylamid anstelle von unverbundenen linearen Polyacrylamidketten.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Arthrosamid® Materialien und Biokompatibilität

Arthrosamid® enthält keine Arzneimittel, Gewebe oder Blutprodukte.

Die in Arthrosamid® verwendeten Materialien sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 2).

Geräteteil

Material

Körperkontakt

Gel

Hydrophiles Gel, bestehend aus etwa 2,5 % vernetztem Polyacrylamid und 97,5 % nicht-pyrogenem Wasser

Kniegelenk

Spritze

Zylinder

Polypropylen

Haut*

Kolben

Polycarbonat

Haut*

Gummistopfen

Silikongummi

Haut*

Schmiermittel

Silikonöl

Haut*

Verschlusskappe

Polypropylen

Haut*

 
Tabelle 2. Materialien des Geräts. *Die Spritze wird vom Benutzer gehandhabt, der Schutzhandschuhe tragen sollte. Daher sollten normalerweise weder der Patient noch der Anwender mit der Spritze in Berührung kommen. Der Gummistopfen und das Schmiermittel sind nicht exponiert, so dass das Risiko, mit ihnen in Kontakt zu kommen, noch geringer ist als bei den exponierten Spritzenteilen.

Die Biokompatibilitätstests wurden gemäß ISO 10993-1 für die bestehenden Hydrogelprodukte von Contura durchgeführt. Die Tests, die für Arthrosamid® als relevant erachtet werden, sind im Folgenden zusammengefasst (Tabelle 3) und im Biological Evaluation Report (BER) – Arthrosamid® ausführlich beschrieben.

Endpunkt der biologischen Bewertung

Standard-Referenz

Test und Testnummer

Datum des Berichts

Ergebnis

Zytotoxizität

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrogel B: In-vitro-Zytotoxizitätstest

Nr. 16/368-030C

2017
APR21

Pass

Sensibilisierung

ISO 10993-10: 2010

Bewertung der Kontaktüberempfindlichkeit beim Meerschweinchen (Maximierungstest) Lokale Lymphknotenuntersuchung bei Mäusen

Nr. 517557

2017
APR26

Pass

Hydrogel B: Lokaler Lymphknoten-Assay (Hautsensibilisierung)

Nr. 77691)

2017
MÄR23

Irritation oder intrakutane Reaktivität

ISO 10993-10: 2010

Intrakutaner Reaktivitätstest am Kaninchen

Nr. 77693

2017
MÄR23

Pass

Systemische Toxizität (akut)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Materialvermittelter Pyrogenitätstest

Nr. APS-GZJ009-ST01

2018
APR04

Pass

Subchronische Toxizität (subakute Toxizität)

ISO 10993-6:2007

Systemische Toxizitätsendpunkte für die subchronische Toxizität wurden in der Zwei-Jahres-Implantationsstudie an Schafen untersucht

Nr. 285465

2017
JUL31

Pass

Genotoxizität

ISO 10993-3: 2014

Bakterieller Umkehrmutationstest (Ames-Test)

Nr. 16/368-007M

2017
MÄR31

Pass

In vitro-Test auf Chromosomenaberrationen bei Säugetieren

Nr. 16/368-020C

2017
JUN06

In vivo Säugetier-Erythrozyten-Mikronukleustest

Nr. 16/368-013E

2017 APR07

Implantation

ISO 10993-6:2007

Zwei-Jahres-Implantationsstudie bei Schafen

Nr. 285465

2017
JUL31

Pass

 
Tabelle 3. Biokompatibilitätsstudien (und Implantationsstudie) für das Hydrogel von Contura

Aufgrund der durchgeführten Tests gilt Arthrosamid® als biokompatibel und für den langfristigen Kontakt mit dem Körper geeignet.

Stabilität und Lebensdauer von Arthrosamid®

Die Stabilität der Polyacrylamid-Hydrogele von Contura wird im Biological Evaluation Report (BER) – Arthrosamid®ausführlich beschrieben und erörtert, und eine Zusammenfassung der Stabilitätstests zur Untersuchung der potenziellen Hydrolyse, oxidativen und physikalischen Belastung von „Hydrogel B“ ist nachstehend aufgeführt (Tabelle 5). Wie in der GVO dargelegt, wurde der enzymatische Abbau von Polyacrylamid in verschiedenen enzymatischen Fermentationssystemen getestet, wobei jedoch kein Abbau beobachtet wurde.

ZustandTestErgebnisTest-Referenz
Hydrolyse und oxidativer StressDoppelte Hydrogel B-Proben wurden 24 Stunden bei 37 °C in nicht-oxidativen, mäßig oxidativen und extrem oxidativen hypotonischen und isotonischen Lösungsmitteln inkubiert. pH 2-eingestellte und nicht eingestellte neutrale Lösungsmittel wurden verglichen. Die Proben wurden mittels HPLC analysiert.

Hydrogel B zeigte keine Tendenz zur Bildung von monomerem Acrylamid unter nicht-oxidativen, oxidativen und aggressiven hydrolytischen, sauren Testbedingungen.

ChemPilot 2018
Physischer Stress

In einem Versuchsaufbau wurde das Hydrogel einer extremen mechanischen Scherbeanspruchung in einem Messermischverfahren ausgesetzt.

Extreme mechanische Belastungen führten nicht zu einem Abbau des Hydrogels in Acrylamidmonomere.

Extreme mechanische Beanspruchung, wie sie bei der Messermischung auftritt, findet unter physiologischen Bedingungen nicht statt.

Contura (011.INR.00025) 
Tabelle 5. Mit dem Hydrogel von Contura („Hydrogel B“) durchgeführte Stabilitätsstudien.

Es zeigt sich, dass das Polyacrylamid-Hydrogel stabil ist und sich unter den Testbedingungen nicht abbaut.

Arthrosamid® Stabilität – Migration

Das Migrationspotenzial des Polyacrylamid-Hydrogels wurde umfassend untersucht, wie im BER und im Bericht „Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration“ dargelegt. Kurz gesagt, wurde in Bezug auf die intraartikuläre Injektion beobachtet, dass kleine Partikel (8 µm oder weniger) der Phagozytose unterliegen und mit der Synovialflüssigkeit durch die Gap Junctions im Synovialepithel fließen und schließlich systemisch verteilt werden, während größere Partikel (> 8–17 µm) mit der Zeit eingekapselt werden und auf unbestimmte Zeit im Weichteilgewebe immobilisiert bleiben. Wie bereits beschrieben, wird Arthrosamid®/„Hydrogel“ als vernetzte Matrix aus Polyacrylamidketten gebildet. Das endgültige Material, so wie es injiziert wird, hat im Wesentlichen keine kleinen Partikelkomponenten, und die kleinste messbare Partikelgröße wurde mit > 300 μm gemessen, was weit über der Partikelgröße von nur einem Mikrometer liegt, die als physiologisch mobil beschrieben wurde.

In Studien an Kaninchen und Pferden wurden Makrophagen und Riesenzellen beobachtet, die mit dem Hydrogel assoziiert waren, und es gab keine Hinweise auf Hydrogelpartikel in Phagosomen in diesen Zellen (Christensen et al., 2016). Es wurden weitere Studien durchgeführt, in denen drainierende Lymphknoten und Gewebe in der Nähe von Weichteilinjektionsstellen untersucht wurden, wobei kein Nachweis von Hydrogel in den lokalen drainierenden Lymphknoten oder in entfernten Organen erbracht wurde (Charles River, 2011). Das Migrationspotenzial der Polyacrylamid-Hydrogele von Contura wird in dem BER ausführlich beschrieben und erörtert, wobei – auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur und der spezifischen Tests von Arthrosamid® – der Schluss gezogen wird, dass das Polyacrylamid-Hydrogel als dauerhaftes Implantat im subsynovialen Gewebe verbleibt.

Arthrosamid® – Klinische und präklinische Nachweise für iPAAG

Bei Kaninchen und Pferden wurde die Integration des Hydrogels bis zu zwei Jahre nach der Injektion verfolgt. Bei Pferden erschien das Hydrogel zwei Wochen nach der Behandlung als innere Schicht in der Synovialschleimhaut, die mit proliferierenden Synovialzellen durchsetzt war, ähnlich der Histologie im Kaninchenmodell. Nach einem Monat hatten sich die Synovialzellen offenbar an die Oberfläche verlagert, und nach 3, 8 und 24 Monaten wurde ein ähnliches Muster der Integration beobachtet (Christensen et al., 2016). Das Hydrogel war als integrierte Zone im subsynovialen Interstitium mit einem feinen gefäßtragenden Gewebenetz und sehr wenigen Entzündungszellen vorhanden.

In einer prospektiven histopathologischen Studie wurde Gewebe untersucht, das Patienten im Rahmen einer Knie-Totalendoprothese (TKA) entnommen wurde. Die Patienten waren 5–33 Monate zuvor mit dem Hydrogel behandelt worden. In allen sieben Fällen wurde ein ähnliches histologisches Muster festgestellt: Es stellte sich heraus, dass das Hydrogel in die Synovialmembran integriert war und äußere Synovialschleimhautzellen in das Gel eingedrungen waren und eine neue Schleimschicht gebildet hatten. Ein ähnliches Muster wurde 9 Monate nach einer TKA in einer Fallstudie beschrieben (Christensen und Daugaard, 2016).

Die Hydrogele von Contura werden seit 2001 vermarktet, und es wurde eine Reihe von klinischen Studien mit unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten für verschiedene Indikationen durchgeführt. Langzeitdaten über das Contura-Polyacrylamid-Hydrogel liegen aus einer 10-Jahres-Follow-up-Studie vor, an der 104 HIV-Patienten teilnahmen, denen durchschnittlich 6 ml Aquamid®-Hydrogel zur Behandlung von Lipothrophie im Gesicht injiziert wurde. Bei der Nachuntersuchung (10 Jahre) wies kein Patient eine Migration des Hydrogels auf und die Mehrheit der Patienten war mit dem kosmetischen Ergebnis „sehr zufrieden“ (74,8 %) oder „zufrieden“ (23,4 %) (Negredo et al., 2015). Ein stabiles Erscheinungsbild des Hydrogels wurde auch in einer achtjährigen Nachfolgestudie an 25 Frauen mit Belastungsharninkontinenz beobachtet, die mit Bulkamid®-Hydrogel behandelt worden waren, wobei alle Patientinnen sichtbare Polyacrylamid-Hydrogel-Ablagerungen im vaginalen Ultraschall hatten (Mouritsen et al., 2014).

Schlussfolgerung – Stabilität und Lebensdauer von Arthrosamid®

Wie in diesem und den vorhergehenden Abschnitten beschrieben, haben präklinische Studien gezeigt, dass Arthrosamid®/„Hydrogel“ biokompatibel, nicht resorbierbar, nicht biologisch abbaubar und nicht migrierend ist (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Langfristige klinische Daten haben dies bestätigt (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Daher kann man davon ausgehen, dass Arthrosamid® während der gesamten Lebensdauer des Geräts stabil und sicher ist.

Der Verwendungszweck von Arthrosamid® ist im Folgenden zusammengefasst:

Verwendungszweck von Arthrosamid®

Indikation

Arthrosamid® ist für die symptomatische Behandlung erwachsener Patienten mit Knieosteoarthritis geeignet.

Zu behandelnde Krankheit

Knieosteoarthritis.

Patientenpopulation

Erwachsene Patienten mit diagnostizierter Osteoarthritis.

Verwendungszweck

Arthrosamid® ist für die intraartikuläre Injektion in das Kniegelenk bestimmt.

Beabsichtigter Benutzer

Arthrosamid® ist für die Anwendung durch einen qualifizierten Arzt bestimmt, der mit intraartikulären Injektionsverfahren vertraut ist, wie z. B. orthopädische Chirurgen oder Rheumatologen.

Wirkung auf den menschlichen Körper

Arthrosamid® lindert die Schmerzen und verbessert die Funktion des von Osteoarthritis betroffenen Knies.

Gewebe in Kontakt mit dem Produkt

Kniegelenk.

Dauer der Nutzung

Langfristig (>30 Tage)*.

Kontakt mit Schleimhäuten

Arthrosamid® ist in Kontakt mit der Synovialmembran des Kniegelenks.

Invasiv / nicht-invasiv

Invasiv.

Implantierbar / nicht-implantierbar

Implantierbar.

Einmalig / wiederverwendbar

Einmaliger Gebrauch.

Empfohlene Dosis

6 ml**.

Kontraindikationen

Arthrosamid® darf nicht gespritzt werden:

  • Bei einer aktiven Hauterkrankung oder Infektion an oder in der Nähe der Injektionsstelle
  • Wenn das Gelenk infiziert oder stark entzündet ist
  • Wenn ein abbaubares intraartikuläres Injektionsmittel wie Hyaluronsäure vorhanden ist, muss vor der Injektion mit Arthrosamid® damit gerechnet werden können, dass es gemäß den Herstellerangaben für das jeweilige Produkt absorbiert wurde
  • Wenn der Patient zuvor eine Behandlung mit einem anderen nicht resorbierbaren injizierbaren Produkt/Implantat erhalten hat
  • Wenn der Patient eine Knieendoprothese erhalten hat oder Fremdmaterial im Knie hat
  • Wenn der Patient in den letzten 6 Monaten eine Kniearthroskopie hatte
  • Bei Hämophilie-Patienten oder bei Patienten, die unkontrolliert mit Antikoagulantien behandelt werden

Warnungen
  • Arthrosamid® darf nicht intravaskulär, extraartikulär oder in das Synovialgewebe oder die Kapsel injiziert werden
  • Spritzen Sie keine Kortikosteroide zusammen mit Arthrosamid®

Vom Hersteller vorgeschriebene Vorsichtsmaßnahmen
  • Arthrosamid® sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit z.B. Autoimmunerkrankungen und unkontrolliertem Diabetes sowie bei Patienten, die sich größeren zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen unterziehen
  • Vor der Injektion muss eine prophylaktische Antibiotikabehandlung durchgeführt werden
  • Die üblichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit invasiven Eingriffen an den Gelenken sollten beachtet werden
  • Pharmazeutische oder biologische Substanzen sollten nicht in das Hydrogel injiziert werden
  • Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten unter 18 Jahren, bei schwangeren oder stillenden Frauen oder bei Patienten, denen Fremdmaterial in das Knie implantiert wurde, nicht nachgewiesen
  • Verwenden Sie Arthrosamid® nur, wenn die Verpackung und die Produkte intakt und unbeschädigt sind. Arthrosamid®darf nicht erneut sterilisiert werden.
 


Tabelle 6. Verwendungszweck von Arthrosamid®. 
*Für Arthrosamid® werden klinische Nachbeobachtungsdaten von zwölf Monaten vorgelegt (siehe 5.4.1 und 5.4.4), während für die Hydrogele von Contura für andere Indikationen klinische Langzeitdaten von bis zu 8 oder 10 Jahren vorliegen (3.1.2.10), sodass davon ausgegangen werden kann, dass dieses Dauerimplantat/Hydrogel während der gesamten Lebensdauer des Produkts stabil und sicher ist (3.1.2.10).
**Die empfohlene Dosierung von 6 ml basiert auf der Gesamtmenge des in der „Proof-of-Concept“-Studie injizierten Gels (2 x 3 ml für die Mehrheit (96 %) der Patienten) und auf Daten aus der CON-OA-Studie (5.4.4). Eine Injektion von 6 ml im Vergleich zu 2 x 3 ml verringert das Infektionsrisiko, und die prophylaktischen Antibiotika werden nur einmal verabreicht.

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