Nauka przemawia za lekiem Arthrosamid® (iPAAG)


Nowatorska terapia dorosłych z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych

Arthrosamid® jest niewchłanialnym, niebiodegradowalnym, przezroczystym żelem hydrofilowym w formie zastrzyku, którego szkielet stanowi niebiodegradowalny poliakrylamid o mocnych wiązaniach (2,5%) oraz apirogenna woda (97,5%).

Arthrosamid® dostarczany jest w napełnionej, jednorazowej, jałowej strzykawce o pojemności 1 ml, zamkniętej złączem luer lock i końcówką. Przeznaczony jest do podania dostawowego do stawu kolanowego przy użyciu jałowej igły o rozmiarze 21G x 2 cale (0,8 x 50 mm).

Rysunek 1 przedstawia trójwymiarową strukturę hydrożelu poliakrylamidowego. Zwarta, jednorodna struktura plastra miodu zapewnia matrycę do wrastania komórek.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Opis chemiczny poliakrylamidu

Jak już opisano, hydrożel w leku Arthrosamid® składa się w 2,5% z suchego poliakrylamidu usieciowanego i w 97,5% z apirogennej wody. Podczas syntezy N,N-metylene-akrylamid-bis ulega polimeryzacji z akrylamidem, tworząc sieć połączeń między łańcuchami poliakrylamidu.

Poliakrylamid usieciowany w hydrożelu ulega syntezie w procesie polimeryzacji, gdzie w reakcji łańcuchowej łączą się powtarzalne jednostki akrylamidu.

Reakcja łańcuchowa obejmuje zasadę inicjatora reakcji redoks, gdzie inicjator w postaci nadsiarczanu amonu (AMPS) tworzy wolny rodnik, dodający monomer akrylamidowy w drodze pozyskania elektronu z podwójnego wiązania w akrylamidzie, tym samym tworząc pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel z akrylamidem. To zapewnia wolny elektron do dodania kolejnych monomerów akrylamidu, jak przedstawiono na rysunku 2 z prawej strony.

Rozgałęzienie liniowego szkieletu węgiel-węgiel poliakrylamidu nastąpi dzięki obecności czynnika sieciującego, monomeru N,N-metyleno-akrylamidu-bis (MBAM), jak przedstawia rysunek 3.

Po rozgałęzieniu szkieletowych łańcuchów poliakrylamidowych tworzy się trójwymiarowa sieć poliakrylamidu usieciowanego zamiast niepołączonych łańcuchów liniowych poliakrylamidu.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Materiały i biozgodność leku Arthrosamid®

Arthrosamid® nie obejmuje substancji leczniczej, tkanek ani produktów krwiopochodnych.

Materiały wykorzystane w leku Arthrosamid® wymieniono poniżej (tabela 2).

Część wyrobu

Materiał

Kontakt z ciałem

Żel

Żel hydrofilowy składający się w około 2,5% usieciowanego poliakrylamidu i w 97,5% z wody apirogennej

Staw kolanowy

Korpus

strzykawki

Polipropylen

Skóra*

tłok

Poliwęglan

Skóra*

gumowy korek

Silikonowy korek

Skóra*

lubrykant

Olej silikonowy

Skóra*

Nasadka

Polipropylen

Skóra*

 
Tabela 2. Materiały wyrobu. *Strzykawkę trzyma użytkownik noszący rękawiczki ochronne. Dlatego też pacjent ani użytkownik nie dotykają bezpośrednio strzykawki. Gumowy korek i lubrykant nie są odsłonięte, zatem ryzyko ich dotknięcia jest jeszcze mniejsze niż odsłoniętych elementów strzykawki.

Testy biozgodności przeprowadzono zgodnie z normą ISO 10993-1 obowiązującą w przypadku już istniejących wyrobów hydrożelowych firmy Contura; testy uznane za właściwe dla leku Arthrosamid® podsumowano poniżej (tabela 3) i szczegółowo opisano w raporcie oceny biologicznej (BER) — Arthrosamid®.

Punkt końcowy oceny biologicznej

Numer referencyjny normy

Test i numer testu

Data raportu

Wynik

Cytotoksyczność

ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrożel B: test cytotoksyczności in vitro

Nr 16/368-030C

2017
KWIE21

Wynik pomyślny

Uczulenie

ISO 10993-10: 2010

Ocena nadwrażliwości kontaktowej u świnki morskiej (test maksymalizacji) ocena lokalnego węzła chłonnego u myszy

Nr 517557

2017
KWIE26

Wynik pomyślny

Hydrożel B: Ocena lokalnego węzła chłonnego (uczulenie skóry)

Nr 77691)

2017
MAR23

Podrażnienie lub reaktywność śródskórna

ISO 10993-10: 2010

Test reaktywności śródskórnej u królika

Nr 77693

2017
MAR23

Wynik pomyślny

Toksyczność ogólnoustrojowa (ostra)

ISO 10993-11: 2017 /

10993-12: 2012 USP 151

Badanie pirogenności z użyciem materiału

Nr APS-GZJ009-ST01

2018
KWIE04

Wynik pomyślny

Toksyczność subprzewlekła (toksyczność podostra)

ISO 10993-6:2007

Punkty końcowe toksyczności ogólnoustrojowej dla toksyczności subprzewlekłej oceniano w dwuletnim badaniu implantacji u owiec

Nr 285465

2017
LIP31

Wynik pomyślny

Genotoksyczność

ISO 10993-3: 2014

Badanie mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa)

Nr 16/368-007M

2017
MAR31

Wynik pomyślny

Test aberracji chromosomowych in vitro u ssaków

Nr 16/368-020C

2017
CZER06

Test mikrojądrowy erytrocytów in vivo u ssaków

Nr 16/368-013E

2017 KWI07

Implantacja

ISO 10993-6:2007

Dwuletnie badanie implantacji u owiec

Nr 285465

2017
LIP31

Wynik pomyślny

 
Tabela 3. Badania biozgodności (i badanie implantacji) hydrożeli Contura

Na podstawie wykonanych badań lek Arthrosamid® uważa się za biozgodny i odpowiedni do długoterminowego kontaktu z ciałem pacjenta.

Stabilność i żywotność leku Arthrosamid®

Stabilność hydrożeli poliakrylamidowych firmy Contura obszernie opisano i omówiono w Raporcie oceny biologicznej (BER) – Arthrosamid®, zaś podsumowanie testów stabilności dotyczących potencjalnej hydrolizy, stresu oksydacyjnego i obciążeń fizycznych dla „Hydrożelu B” podano poniżej (Tabela 5). Jak omówiono w raporcie BER, enzymatyczny rozkład poliakrylamidu przebadano w różnych systemach fermentacji enzymatycznej, nie stwierdzono jednak jego występowania.

StanTestWynikTest ref.
Hydroliza i stres oksydacyjnyDwukrotne próbki hydrożelu B inkubowano przez 24 godziny w temperaturze 370C w rozpuszczalnikach nieutleniających, umiarkowanie utleniających i skrajnie utleniających, tak hipotonicznych, jak i izotonicznych. Porównywano rozpuszczalniki neutralne o pH 2 dostosowywane i niedostosowywane. Próbki były analizowane przez HPLC.

Hydrożel B nie wykazywał tendencji do tworzenia monomerycznego akrylamidu w warunkach testu nieoksydacyjnego i oksydacyjnego oraz agresywnego testu hydrolitycznego kwasowego..

ChemPilot 2018
Stres fizyczny

W toku doświadczenia wystawiono hydrożel na ekstremalne mechaniczne naprężenia ścinające w procesie mieszania nożem.

Ekstremalne obciążenie mechaniczne nie doprowadziło do rozpadu hydrożelu do monomerów akrylamidu.

Ekstremalne obciążenie mechaniczne, takie jak mieszanie nożem, nie występuje w warunkach fizjologicznych.

Contura (011.INR.00025) 
Tabela 5. Badania stabilności hydrożelu Contura („Hydrożel B”).

Zaobserwowano, że hydrożel poliakrylamidowy jest stabilny i nie ulega degradacji w warunkach testowych.

Stabilność leku Arthrosamid® — migracja

Potencjał migracyjny hydrożelu poliakrylamidowego przebadano wszechstronnie i opisano w raporcie BER oraz w raporcie pt. „Evaluation of Arthrosamid® Migration and Degradation Potential After Intraarticular Administration” [Ocena potencjalnej migracji i rozpadu leku Arthrosamid® po podaniu dostawowym]. Podsumowując, w odniesieniu do zastrzyku dostawowego zauważono, że małe cząstki (8 µm i mniejsze) są w mniejszym stopniu narażone na fagocytozę i przepłyną z płynem maziowym przez szczeliny w nabłonku maziowym, a następnie zostaną rozprowadzone układowo, zaś większe cząstki (> 8-17 µm) z czasem zostaną otoczone i pozostaną trwale w tkankach miękkich. Jak już opisano, lek Arthrosamid®/„hydrożel” wykonano z matrycy usieciowanych łańcuchów poliakrylamidowych. Wstrzyknięty materiał nie ma małych cząstek, a najmniejsza zmierzona cząstka miała > 300 μm, czyli znacznie powyżej jednego mikrona, którego mobilność fizjologiczną zgłoszono.

W badaniach na królikach i koniach zaobserwowano makrofagi i komórki olbrzymie związane z hydrożelem. Nie było dowodów na występowanie cząstek hydrożelu w fagosomach tych komórek (Christensen i in., 2016). Przeprowadzono dodatkowe badania oceniające odprowadzające węzły chłonne i tkankę w pewnej odległości od tkanek miękkich w miejscu podania. Nie stwierdzono dowodów na występowanie hydrożelu w miejscowych węzłach chłonnych ani w odległych narządach (Charles River, 2011). Potencjał migracyjny hydrożeli poliakrylamidowych firmy Contura obszernie opisano i omówiono w raporcie BER, gdzie na podstawie badań leku Arthrosamid® stwierdzono, że hydrożel poliakrylamidowy pozostanie w tkankach podmaziówkowych jako trwały implant.

Arthrosamid® — dowody kliniczne i przedkliniczne iPAAG

U królików i koni wbudowywanie hydrożelu kontrolowano przez okres do 2 lat po wstrzyknięciu. U koni 2 tygodnie po wstrzyknięciu hydrożel miał postać wewnętrznej warstwy wyściółki maziowej, przemieszanej z namnażającymi się komórkami maziowymi, co jest podobne do histologii obserwowanej na modelu króliczym. Po 1 miesiącu komórki maziowe najwyraźniej przemieściły się w stronę powierzchni, a po 3, 8 i 24 miesiącach zaobserwowano podobny wzorzec integracji (Christensen i in., 2016). Hydrożel występował jako wbudowana warstwa śródmiąższu maziówki. Posiadał dobrą sieć tkanki naczyniowej oraz bardzo niewiele komórek zapalnych.

Prospektywne badanie histopatologiczne przeprowadzono na tkance pobranej od pacjentów podczas pełnej artroplastyki stawu kolanowego (TKA). Pacjenci byli leczeni hydrożelem od 5 do 33 miesięcy wcześniej. We wszystkich siedmiu przypadkach stwierdzono podobny wzorzec histologiczny: Zaobserwowano, że hydrożel wbudowany jest w błonę maziową i że zewnętrzne komórki okładzinowe błony maziowej dostały się do wnętrza żelu i utworzyły warstwę wyściełającą de novo. Podobny wzorzec opisano 9 miesięcy po TKA w badaniu przypadku (Christensen i Daugaard, 2016).

Hydrożele firmy Contura są na rynku do roku 2001 i dla różnych wskazań przeprowadzono szereg badań klinicznych o różnych okresach kontroli. Dostępne są długoterminowe dane dotyczące hydrożelu poliakrylamidowego firmy Contura pochodzące z trwającego 10 lat badania kontrolnego z udziałem 104 pacjentów z HIV, którym wstrzyknięto średnio 6 ml hydrożelu Aquamid® w ramach terapii zaniku tkanki tłuszczowej twarzy. W okresie obserwacyjnym (10 lat) u żadnego z pacjentów nie stwierdzono migracji hydrożelu, a większość pacjentów była „bardzo zadowolona” (74,8%) lub „zadowolona” (23,4%) z wyniku kosmetycznego (Negredo i in., 2015). Stabilność wizualną hydrożelu zaobserwowano także w trwającym osiem lat badaniu kontrolnym z udziałem 25 kobiet z wysiłkowym nietrzymaniem moczu leczonych hydrożelem Bulkamid®, gdzie u wszystkich pacjentek w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym stwierdzono widoczne warstwy hydrożelu poliakrylamidowego (Mouritsen i in., 2014).

Wniosek — stabilność i żywotność leku Arthrosamid®

Jak opisano w tym i we wcześniejszych punktach, w badaniach przedklinicznych wykazano, że Arthrosamid®/„Hydrożel” jest biozgodny, niewchłanialny, niebiodegradowalny i nie ulega migracji (Bello i in., 2007; Charles River, 2011; Zarini i in., 2004). Potwierdziły to dane długoterminowe (Mouritsen i in., 2014; Negredo i in., 2015). Można zatem zasadnie stwierdzić, że Arthrosamid® jest stabilny i bezpieczny w całym okresie żywotności wyrobu.

Przeznaczenie leku Arthrosamid® przedstawiono poniżej:

Przeznaczenie leku Arthrosamid®

Wskazanie

Arthrosamid® jest przeznaczony do objawowej terapii choroby zwyrodnieniowej stawów kolanowych u dorosłych.

Leczona choroba

Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych

Populacja pacjentów

Pacjenci dorośli z rozpoznaniem choroby zwyrodnieniowej stawów.

Zastosowanie

Arthrosamid® jest przeznaczony do wstrzyknięć dostawowych w stawie kolanowym.

Użytkownik docelowy

Arthrosamid® jest przeznaczony do podawania przez wykwalifikowanego lekarza zaznajomionego z procedurą iniekcji dostawowej, takich jak chirurdzy ortopedzi lub reumatolodzy.

Wpływ na organizm ludzki

Arthrosamid® zmniejsza ból i poprawia sprawność kolana dotkniętego chorobą zwyrodnieniową.

Tkanki wchodzące w kontakt z wyrobem

Staw kolanowy.

Czas użytkowania

Długoterminowo (>30 dni)*.

Kontakt z błonami śluzowymi

Arthrosamid® pozostaje w kontakcie z błoną maziową stawu kolanowego.

Inwazyjność/nieinwazyjność

Terapia inwazyjna.

Wszczepialność/niewszczepialność

Wyrób wszczepialny.

Zastosowanie jednorazowe/wielokrotne

Wyrób jednorazowego użytku.

Zalecana dawka

6 ml**.

Przeciwwskazania

Leku Arthrosamid® nie należy podawać:

  • – jeśli w miejscu podania lub w jego okolicy widać objawy czynnej choroby skóry lub infekcji;
  • – jeśli staw wykazuje objawy infekcji lub poważnego stanu zapalnego;
  • — w przypadku obecności degradowalnego preparatu wewnątrzstawowego, takiego jak kwas hialuronowy, należy oczekiwać, że zostanie on wchłonięty zgodnie z informacjami producenta podawanymi dla danego produktu, przed wstrzyknięciem preparatu Arthrosamid®;
  • — jeżeli pacjent uprzednio był leczony innym niewchłanialnym preparatem do wstrzykiwań / implantem;
  • — jeżeli u pacjenta wykonano plastykę stawu kolanowego lub ma inny materiał obcy w stawie kolanowym;
  • — jeśli pacjent przeszedł w ciągu ostatnich 6 miesięcy artroskopię stawu kolanowego;
  • — jeżeli pacjent ma hemofilię lub leczony jest niekontrolowaną terapią przeciwzakrzepową.

Ostrzeżenia
  • Leku Arthrosamid® nie wolno wstrzykiwać donaczyniowo, pozastawowo ani do tkanki maziowej lub torebki stawowej.
  • Nie wstrzykiwać kortykosteroidów wraz z lekiem Arthrosamid®.

Środki ostrożności wymagane przez producenta
  • Arthrosamid® należy stosować ostrożnie u pacjentów z np. zaburzeniami autoimmunologicznymi oraz u pacjentów z nieleczoną cukrzycą, a także tych, którzy poddawani są intensywnemu leczeniu stomatologicznemu lub zabiegom chirurgicznym.
  • Przed wstrzyknięciem należy zastosować profilaktyczną antybiotykoterapię.
  • Należy stosować zwykłe środki ostrożności związane z inwazyjnymi zabiegami w obrębie stawu.
  • Nie należy wstrzykiwać substancji farmaceutycznych ani biologicznych do hydrożelu.
  • Bezpieczeństwo i skuteczność wyrobu nie były oceniane u pacjentów poniżej 18 roku życia, u kobiet w ciąży i pacjentów z wszczepionym do stawu kolanowego materiałem obcym.
  • Leku Arthrosamid® można używać wyłącznie pod warunkiem braku uszkodzeń opakowania i samego wyrobu. Nie sterylizować powtórnie leku Arthrosamid®.
 


Tabela 6. Przeznaczenie leku Arthrosamid® 
*Dla leku Arthrosamid® przedstawiono dane z 12-miesięcznej obserwacji klinicznej (patrz 5.4.1 i 5.4.4), natomiast długoterminowe dane kliniczne są dostępne dla hydrożeli firmy Contura dla innych wskazań przez okres do 8 lub 10 lat (3.1.2.10), dlatego uzasadnione jest przekonanie, że ten stały implant/hydrożel pozostaje stabilny i bezpieczny przez cały okres jego użytkowania (3.1.2.10).
**Zalecaną dawkę 6 ml oparto na całkowitej objętości żelu wstrzykniętego w badaniu typu „proof-of-concept” (2 x 3 ml u większości (96%) pacjentów) oraz na danych pochodzących z badania CON-OA (5.4.4). Jedno wstrzyknięcie 6 ml w porównaniu z 2 x 3 ml zmniejsza ryzyko zakażenia, a profilaktyczną antybiotykoterapię stosuje się tylko raz.

Chcesz zastosować lek Arthrosamid®?

Bezpieczna i trwała ulga w bólu w formie pojedynczego zastrzyku. Już dziś zapraszamy do kontaktu z nami, aby podać lek Arthrosamid® pacjentom z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych.

Kontakt z nami

References

Alhede, M., Er, O., Eickhardt, S., Kragh, K., Alhede, M., Christensen, L.D., Poulsen, S.S., Givskov, M., Christensen, L.H., Hoiby, N., Tvede, M., Bjarnsholt, T., 2014. Bacterial biofilm formation and treatment in soft tissue fillers. Pathogens and disease 70, 339-346.

Altman, D., Ghilotti, F., Bellocco, R., Zetterstrom, J., Kopp Kallner, H., 2017. Transurethral Polyacrylamide Hydrogel Injection Therapy in Women Not Eligible for Midurethral Sling Surgery. Female pelvic medicine & reconstructive surgery 23, 318-323.

Altman, D., Hjern, F., Zetterstrom, J., 2016a. Transanal submucosal polyacrylamide gel injection treatment of anal incontinence: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 95, 528-533.

Altman, R.D., Bedi, A., Karlsson, J., Sancheti, P., Schemitsch, E., 2016b. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. The American journal of sports medicine 44, 2158-2165.

Bagga, H., Burkhardt, D., Sambrook, P., March, L., 2006. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 33, 946-950.

Balazs, E.A., 2004. Viscosupplementation for treatment of osteoarthritis: from initial discovery to current status and results. Surgical technology international 12, 278-289.

Bellamy, N., Campbell, J., Robinson, V., Gee, T., Bourne, R., Wells, G., 2006. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane database of systematic reviews, Cd005321.

Bellamy, N., Hochberg, M., Tubach, F., Martin-Mola, E., Awada, H., Bombardier, C., Hajjaj-Hassouni, N., Logeart, I., Matucci-Cerinic, M., van de Laar, M., van der Heijde, D., Dougados, M., 2015. Development of multinational definitions of minimal clinically important improvement and patient acceptable symptomatic state in osteoarthritis. Arthritis care & research 67, 972-980.

Bello, G., Jackson, I.T., Keskin, M., Kelly, C., Dajani, K., Studinger, R., Kim, E., Lincoln, D., Silberberg, B., Lee, A., 2007. The Use of Polyacrylamide Gel in Soft Tissue Augmentation: An Experimental Assessment. Plast.Reconstr.Surg 119, 1326-1336.

Belluzzi, E., Stocco, E., Pozzuoli, A., Granzotto, M., Porzionato, A., Vettor, R., De Caro, R., Ruggieri, P., Ramonda, R., Rossato, M., Favero, M., Macchi, V., 2019. Contribution of Infrapatellar Fat Pad and Synovial Membrane to Knee Osteoarthritis Pain. Biomed Res Int 2019, 6390182.

Belmont, P.J., Jr., Goodman, G.P., Waterman, B.R., Bader, J.O., Schoenfeld, A.J., 2014. Thirty-day postoperative complications and mortality following total knee arthroplasty: incidence and risk factors among a national sample of 15,321 patients. The Journal of bone and joint surgery. American volume 96, 20-26.

Benazzo, F., Perticarini, L., Padolino, A., Castelli, A., Gifuni, P., Lovato, M., Manzini, C., Giordan, N., 2016. A multi-centre, open label, long-term follow-up study to evaluate the benefits of a new viscoelastic hydrogel (Hymovis(R)) in the treatment of knee osteoarthritis. European review for medical and pharmacological sciences 20, 959-968.

Bisicchia, S., Bernardi, G., Tudisco, C., 2016. HYADD 4 versus methylprednisolone acetate in symptomatic knee osteoarthritis: a single-centre single blind prospective randomised controlled clinical study with 1-year follow-up. Clinical and experimental rheumatology 34, 857-863.

Bruyere, O., Cooper, C., Pelletier, J.P., Maheu, E., Rannou, F., Branco, J., Luisa Brandi, M., Kanis, J.A., Altman, R.D., Hochberg, M.C., Martel-Pelletier, J., Reginster, J.Y., 2016. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S3-11.

Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N.K., Branco, J., Curtis, E.M., Al-Daghri, N.M., Herrero-Beaumont, G., Martel-Pelletier, J., Pelletier, J.P., Rannou, F., Rizzoli, R., Roth, R., Uebelhart, D., Cooper, C., Reginster, J.Y., 2019. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism 49, 337-350.

Carr, A.J., Robertsson, O., Graves, S., Price, A.J., Arden, N.K., Judge, A., Beard, D.J., 2012. Knee replacement. Lancet 379, 1331-1340.

Charles River 2011. Assessment of local and systemic effects of Bulkamid hydrogel for urethral implantation - a two year follow-up study in sheep. Study No 285465.

Chempilots 2004. Description of the gel's chemical/physical structure, 1-3.

Christensen, L., 2007. Normal and pathologic tissue reactions to soft tissue gel fillers. Dermatol.Surg. 33 Suppl 2, S168-S175.

Christensen, L. 2019. The synovium – interaction with gel endoprosthesis – clinical outcome in OA (unpublished).

Christensen, L., Breiting, V., Bjarnsholt, T., Eickhardt, S., Hogdall, E., Janssen, M., Pallua, N., Zaat, S.A., 2013. Bacterial infection as a likely cause of adverse reactions to polyacrylamide hydrogel fillers in cosmetic surgery. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 56, 1438-1444.

Christensen, L., Camitz, L., Illigen, K.E., Hansen, M., Sarvaa, R., Conaghan, P.G., 2016. Synovial incorporation of polyacrylamide hydrogel after injection into normal and osteoarthritic animal joints. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 24, 1999-2002.

Christensen, L., Daugaard, S., 2016. Histological Appearance of the Synovial Membrane after Treatment of Knee Osteoarthritis with Polyacrylamide Gel Injections: A Case Report. Journal of Arthritis 5, 217.

Christensen, L.H., 2009. Host tissue interaction, fate, and risks of degradable and nondegradable gel fillers. Dermatol.Surg. 35 Suppl 2, 1612-1619.

Christensen, L.H., Nielsen, J.B., Mouritsen, L., Sorensen, M., Lose, G., 2008. Tissue integration of polyacrylamide hydrogel: an experimental study of periurethral, perivesical, and mammary gland tissue in the pig. Dermatol.Surg. 34 Suppl 1, S68-S77.

de Clifford, L.T., Lowe, J.N., McKellar, C.D., Bolwell, C., David, F., 2019. Use of a 2.5% Cross-Linked Polyacrylamide Hydrogel in the Management of Joint Lameness in a Population of Flat Racing Thoroughbreds: A Pilot Study. Journal of Equine Veterinary Science 77, 57-62.

De Santis, G., Pignatti, M., Baccarani, A., Pedone, A., Spaggiari, A., Orlando, G., Guaraldi, G., 2012. Long-term efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel injection in the treatment of human immunodeficiency virus-related facial lipoatrophy: a 5-year follow-up. Plast Reconstr Surg 129, 101-109.

Di Matteo, B., Vandenbulcke, F., Vitale, N.D., Iacono, F., Ashmore, K., Marcacci, M., Kon, E., 2019. Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Clinical Evidence. Stem cells international 2019, 1735242.

Divine, J.G., Zazulak, B.T., Hewett, T.E., 2006. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review. Clinical orthopaedics and related research 455, 113-122.

Fam, H., Bryant, J.T., Kontopoulou, M., 2007. Rheological properties of synovial fluids. Biorheology 44, 59-74.

Faundez, E., Vega, N., Vera, E., Vega, P., Sepulveda, D., Wortsman, X., 2017. Clinical and color Doppler ultrasound evaluation of polyacrylamide injection in HIV patients with severe facial lipoatrophy secondary to antiretroviral therapy. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI) 23, 243-248.

Felson, D.T., Lawrence, R.C., Dieppe, P.A., Hirsch, R., Helmick, C.G., Jordan, J.M., Kington, R.S., Lane, N.E., Nevitt, M.C., Zhang, Y., Sowers, M., McAlindon, T., Spector, T.D., Poole, A.R., Yanovski, S.Z., Ateshian, G., Sharma, L., Buckwalter, J.A., Brandt, K.D., Fries, J.F., 2000. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Annals of internal medicine 133, 635-646.

Goldman, D.T., Piechowiak, R., Nissman, D., Bagla, S., Isaacson, A., 2018. Current Concepts and Future Directions of Minimally Invasive Treatment for Knee Pain. Current rheumatology reports 20, 54.

Gomis, A., Pawlak, M., Balazs, E.A., Schmidt, R.F., Belmonte, C., 2004. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis and rheumatism 50, 314-326.

Hansen, M.F., Lose, G., Kesmodel, U.S., Gradel, K.O., 2017. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, doi: 10.1007/s00192-00017-03265-z.

Hartkopp, A. 2015. Injection of non-degradable polyacrylamide gel into the knee joint has long-term effect on osteoarthritis symptoms – a pilot study (A2 Clinic of Rheumatology and Sports Medicine A/S, Hillerød, Denmark).

He, W.W., Kuang, M.J., Zhao, J., Sun, L., Lu, B., Wang, Y., Ma, J.X., Ma, X.L., 2017. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 39, 95-103.

Henriksen, M., Overgaard, A., Hartkopp, A., Bliddal, H., 2018. Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel for the treatment of knee osteoarthritis: an observational proof-of-concept cohort study. Clinical and experimental rheumatology 36, 1082-1085.

Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S.M.A., Bos, P.K., Niesten, D.D., Verhaar, J.A.N., Reijman, M., 2019. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomised controlled trial. BMC musculoskeletal disorders 20, 196.

Hochberg, M.C., Altman, R.D., April, K.T., Benkhalti, M., Guyatt, G., McGowan, J., Towheed, T., Welch, V., Wells, G., Tugwell, P., 2012. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis care & research 64, 465-474.

Hollenz, M., Stolte, M., Leodolter, A., Labenz, J., 2006. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 24, 189-194.

Hootman, J.M., Helmick, C.G., 2006. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis and rheumatism 54, 226-229.

Itkonen Freitas, A.M., Mentula, M., Rahkola-Soisalo, P., Tulokas, S., Mikkola, T.S., 2020. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol 203, 372-378.

Jette, D.U., Hunter, S.J., Burkett, L., Langham, B., Logerstedt, D.S., Piuzzi, N.S., Poirier, N.M., Radach, L.J.L., Ritter, J.E., Scalzitti, D.A., Stevens-Lapsley, J.E., Tompkins, J., Zeni, J., Jr., 2020. Physical Therapist Management of Total Knee Arthroplasty. Phys Ther 100, 1603-1631.

Jevsevar, D., Donnelly, P., Brown, G.A., Cummins, D.S., 2015. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of the Evidence. The Journal of bone and joint surgery. American volume 97, 2047-2060.

Jevsevar, D.S., Brown, G.A., Jones, D.L., Matzkin, E.G., Manner, P.A., Mooar, P., Schousboe, J.T., Stovitz, S., Sanders, J.O., Bozic, K.J., Goldberg, M.J., Martin, W.R., 3rd, Cummins, D.S., Donnelly, P., Woznica, A., Gross, L., 2013. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. https://www.aaos.org/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. The Journal of bone and joint surgery. American volume 95, 1885-1886.

Kasi, A.D., Pergialiotis, V., Perrea, D.N., Khunda, A., Doumouchtsis, S.K., 2016. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for stress urinary incontinence in women: a systematic review of the literature. Int Urogynecol J 27, 367-375.

Kohn, M.D., Sassoon, A.A., Fernando, N.D., 2016. Classifications in Brief: Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clinical orthopaedics and related research 474, 1886-1893.

Kolasinski, S.L., Neogi, T., Hochberg, M.C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W.F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C.K., Nelson, A.E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., Altman, R.D., DiRenzo, D., Fontanarosa, J., Giradi, G., Ishimori, M., Misra, D., Shah, A.A., Shmagel, A.K., Thoma, L.M., Turgunbaev, M., Turner, A.S., Reston, J., 2020. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research 72, 149-162.

Krhut, J., Martan, A., Jurakova, M., Nemec, D., Masata, J., Zvara, P., 2016. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J 27, 301-305.

Langworthy, M.J., Saad, A., Langworthy, N.M., 2010. Conservative treatment modalities and outcomes for osteoarthritis: the concomitant pyramid of treatment. The Physician and sportsmedicine 38, 133-145.

Leighton, R., Akermark, C., Therrien, R., Richardson, J.B., Andersson, M., Todman, M.G., Arden, N.K., 2014. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 17-25.

Leighton, R., Fitzpatrick, J., Smith, H., Crandall, D., Flannery, C.R., Conrozier, T., 2018. Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol 10, 43-54.

Leone Roberti Maggiore, U., Alessandri, F., Medica, M., Gabelli, M., Venturini, P.L., Ferrero, S., 2013. Outpatient periurethral injections of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress urinary incontinence: effectiveness and safety. Archives of gynecology and obstetrics 288, 131-137.

Liddle, A.D., Judge, A., Pandit, H., Murray, D.W., 2014. Adverse outcomes after total and unicompartmental knee replacement in 101,330 matched patients: a study of data from the National Joint Registry for England and Wales. Lancet 384, 1437-1445.

Lowe, J.N., de Clifford, L., McKellar, K., 2016. Intra-articular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (PAAG) for the Treatment of Osteoarthritis in 54 Thoroughbred Racehorses: A Prospective Study. Poster presented at the 38th Bain Fallon Memorial Lectures, Melbourne, Australia run by the Equine Veterinarians Australia, the special interest branch of the Australian Veterinary Association.

Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in arthritis and rheumatism 48, 563-572.

Maheu, E., Rannou, F., Reginster, J.Y., 2016. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S28-33.

Marsland, D., Mumith, A., Barlow, I.W., 2014. Systematic review: the safety of intra-articular corticosteroid injection prior to total knee arthroplasty. The Knee 21, 6-11.

Martan, A., Masata, J., Svabik, K., Krhut, J., 2014. Transurethral injection of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid((R))) for the treatment of female stress or mixed urinary incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 178, 199-202.

Mathiessen, A., Conaghan, P.G., 2017. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis research & therapy 19, 18.

McAlindon, T.E., Bannuru, R.R., Sullivan, M.C., Arden, N.K., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S.M., Hawker, G.A., Henrotin, Y., Hunter, D.J., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E.M., Underwood, M., 2014. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 363-388.

McGrory, B.J., Weber, K.L., Jevsevar, D.S., Sevarino, K., 2016. Surgical Management of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-based Guideline. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 24, e87-93.

Miller, L.E., Block, J.E., 2013. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled Trials. Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders 6, 57-63.

Mohr, S., Marthaler, C., Imboden, S., Monga, A., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2017. Bulkamid (PAHG) in mixed urinary incontinence: What is the outcome? Int Urogynecol J 28, 1657-1661.

Mohr, S., Siegenthaler, M., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2013. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J 24, 241-247.

Mouritsen, L., Lose, G., Moller-Bek, K., 2014. Long-term follow-up after urethral injection with polyacrylamide hydrogel for female stress incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand 93, 209-212.

National Clinical Guideline Centre. 2014. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248069/pdf/Bookshelf_NBK248069.pdf, In: Osteoarthritis: Care and Management in Adults. National Institute for Health and Care Excellence (UK), National Clinical Guideline Centre, 2014., London.

Negredo, E., Puig, J., Ornelas, A., Echeverria, P., Bonjoch, A., Estany, C., Higueras, C., Gonzalez-Mestre, V., Clotet, B., 2015. Ten-Year Safety with Polyacrylamide Gel Used to Correct Facial Lipoatrophy in HIV-Infected Patients. AIDS Res Hum Retroviruses 31, 817-821.

Overgaard, A., Bliddal, H., Henriksen, M., 2019. Safety of Intra-Articular Polyacrylamide Hydrogel for the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: A Retrospective Case Series. Clin Ortho Adv Res J: COARJ-100001.

Pai, A., Al-Singary, W., 2015. Durability, safety and efficacy of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in the management of stress and mixed urinary incontinence: three year follow up outcomes. Cent European J Urol 68, 428-433.

Pallua, N., Wolter, T.P., 2010. A 5-year assessment of safety and aesthetic results after facial soft-tissue augmentation with polyacrylamide hydrogel (Aquamid): a prospective multicenter study of 251 patients. Plast.Reconstr.Surg. 125, 1797-1804.

Petterson, S.C., Plancher, K.D., 2019. Single intra-articular injection of lightly cross-linked hyaluronic acid reduces knee pain in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 27, 1992-2002.

Phillips, M., Vannabouathong, C., Devji, T., Patel, R., Gomes, Z., Patel, A., Dixon, M., Bhandari, M., 2020. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 28, 3031-3039.

Price, A.J., Alvand, A., Troelsen, A., Katz, J.N., Hooper, G., Gray, A., Carr, A., Beard, D., 2018. Knee replacement. Lancet 392, 1672-1682.

Rauso, R., 2015. 5-year study of a polyacrylamide hydrogel-based filler for rehabilitation of HIV-related facial lipoatrophy. Aesthet Surg J 35, 1021-1029.

Rauso, R., Califano, L., Rugge, L., Chirico, F., Tartaro, G., 2018. Late Onset Complications Secondary to Polyacrylamide Hydrogel-Based Filler for Rehabilitation of HIV-Related Facial Lipoatropy. Aesthet Surg J 38, Np170-np174.

Rutjes, A.W., Juni, P., da Costa, B.R., Trelle, S., Nuesch, E., Reichenbach, S., 2012. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine

157, 180-191.

Rydell, N., Butler, J., Balazs, E.A., 1970. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses. Acta veterinaria Scandinavica 11, 139-155.

Shen, D., Chen, M., Chen, K., Wang, T., Lu, L., Yang, X., 2018. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. Journal of rehabilitation medicine 50, 860-865.

Siddiqui, Z.A., Abboudi, H., Crawford, R., Shah, S., 2017. Intraurethral bulking agents for the management of female stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Rasmussen, S., Simonsen, O., 2018. Total knee replacement and non-surgical treatment of knee osteoarthritis: 2-year outcome from two parallel randomized controlled trials. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 26, 1170-1180.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Simonsen, O., Rasmussen, S., 2015. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. The New England journal of medicine 373, 1597-1606.

Sokol, E.R., Karram, M.M., Dmochowski, R., 2014. Efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress incontinence: a randomized, prospective, multicenter North American study. J Urol 192, 843-849.

Steinhaus, M.E., Christ, A.B., Cross, M.B., 2017. Total Knee Arthroplasty for Knee Osteoarthritis: Support for a Foregone Conclusion? HSS journal : the musculoskeletal journal of Hospital for Special Surgery 13, 207-210.

Sun, S.F., Hsu, C.W., Lin, H.S., Liou, I.H., Chen, Y.H., Hung, C.L., 2017. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. The Journal of bone and joint surgery. American volume 99, 462-471.

Tammachote, N., Kanitnate, S., Yakumpor, T., Panichkul, P., 2016. Intra-Articular, Single-Shot Hylan G-F 20 Hyaluronic Acid Injection Compared with Corticosteroid in Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. The Journal of bone and joint surgery. American volume 98, 885-892.

Tnibar, A., Britt Persson, A., Elvang Jensen, H., 2017. Mechanisms of Action of an Intraarticular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (Arthramid Vet) in a Goat Model of Osteoarthritis: Preliminary Observations. SM Journal of Biomedical Engineering 3, 1022.

Tnibar, A., Persson, A.B., Nielsen, H., Svalastoga, E., Westrup, U., McEvoy, F., Knudsen, J., Thomsen, P.D., Berg, L.C., Jacobsen, S., Christensen, L.H., 2014a. Evaluation of a polyacrylamide hydrogel in the treatment of induced osteoarthritis in a goat model: a randomized controlled pilot study. Abs. 871. Osteoarthritis and Cartilage 22, S477.

Tnibar, A., Schougaard, H., Camitz, L., Rasmussen, J., Koene, M., Jahn, W., Markussen, B., 2015. An international multi-centre prospective study on the efficacy of an intraarticular polyacrylamide hydrogel in horses with osteoarthritis: a 24 months follow-up. Acta veterinaria Scandinavica 57, 20.

Tnibar, A., Schougaard, H., Koene, M., Christensen, L., Markussen, B., 2014b. A controlled clinical trial on the efficacy of an intra-articular Polyacrylamide Hydrogel in horses with osteoarthritis [abstract]. Veterinary Surgery 43, E138.

Tonbul, M., Adas, M., Bekmezci, T., Kara, A.D., 2014. Intra-articular polyacrylamide hydrogel injections are not innocent. Case reports in orthopedics 2014, 150709.

Toozs-Hobson, P., Al-Singary, W., Fynes, M., Tegerstedt, G., Lose, G., 2012. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for female stress and stress-predominant mixed incontinence. Int. Urogynecol. J.

Trojian, T.H., Concoff, A.L., Joy, S.M., Hatzenbuehler, J.R., Saulsberry, W.J., Coleman, C.I., 2016. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. British journal of sports medicine 50, 84-92.

Vallejo, A., Garcia-Ruano, A.A., Pinilla, C., Castellano, M., Deleyto, E., Perez-Cano, R., 2017. "Comparing efficacy and costs of four facial fillers in HIV-associated lipodystrophy: a clinical trial.". Plast Reconstr Surg.

Vecchioli-Scaldazza, C., 2014. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in female patients of 80 or more years with urinary incontinence. Int Braz J Urol. 40, 37-43.

Wilson, M.G., Kelley, K., Thornhill, T.S., 1990. Infection as a complication of total knee-replacement arthroplasty. Risk factors and treatment in sixty-seven cases. The Journal of bone and joint surgery. American volume 72, 878-883.

Yan, C.H., Chan, W.L., Yuen, W.H., Yung, P.S., Ip, K.Y., Fan, J.C., Chiu, K.Y., 2015. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi 21, 327-332.

Zar, V.V., Zagorodniy, N.V., Martinov, D.V., 2012. Effectiveness and safety of injectable endprosthetics of sinovial fluid by cross-linked polimer Noltrex for treatment OA knee. European Journal of Musculoskeletal Diseases 1, 23-32.

Zarini, E., Supino, R., Pratesi, G., Laccabue, D., Tortoreto, M., Scanziani, E., Ghisleni, G., Paltrinieri, S., Tunesi, G., Nava, M., 2004. Biocompatibility and tissue interactions of a new filler material for medical use. Plast.Reconstr.Surg. 114, 934-942.

Zhao, H., Liu, H., Liang, X., Li, Y., Wang, J., Liu, C., 2016. Hylan G-F 20 Versus Low Molecular Weight Hyaluronic Acids for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 30, 387-396.

Zivanovic, I., Rautenberg, O., Lobodasch, K., von Bunau, G., Walser, C., Viereck, V., 2017. Urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence after midurethral sling failure. Neurourol Urodyn 36, 722-726.