Vetenskapen bakom Arthrosamid® (iPAAG)


En ny behandling för vuxna med knäartros

Arthrosamid® är en icke-absorberbar, icke-biologiskt nedbrytbar, injicerbar, transparent hydrofil gel (hydrogel) som består av en ryggrad av tvärbunden, icke-biologiskt nedbrytbar polyakrylamid (2,5 %) och icke-pyrogent vatten (97,5 %)

Arthrosamid® levereras i en förfylld, steril engångsspruta på 1 ml, förseglad med en luer-lock-anslutning och ett spetslock. Hydrogelen är avsedd att injiceras intraartikulärt i knäleden med en steril 0,8 x 50 mm (21G x 2 tum) kanyl.

I figur 1 visas polyakrylamidhydrogelens tredimensionella struktur. Den täta, enhetliga bikakestrukturen formar en matris för cellinväxt.

Picture cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel
Figure 1. Electron microscopy images of cryo-frozen and fractured polyacrylamide hydrogel. Magnification on left image is x1.600 and x6.000 on the right.

Kemisk beskrivning av polyakrylamid

Som beskrivits ovan består Arthrosamid®-hydrogel av 2,5 % torrsubstans bestående av tvärbunden polyakrylamid och 97,5 % icke-pyrogent vatten. Under syntesen polymeriserar N,N-metylen-bis-akrylamid med akrylamid vilket skapar tvärbindningar mellan polyakrylamidkedjorna.

Den tvärbundna polyakrylamidhydrogelen syntetiseras i en polymerisationsprocess där upprepade enheter av akrylamid binds samman i en kedjereaktion.

Kedjereaktionen involverar en redoxinitiatorprincip, där en ammoniumpersulfatinitiator (AMPS) genererar en fri radikal som tillför en akrylamidmonomer genom att erhålla en elektron från dubbelbindningen i akrylamiden, och därigenom bilda en enkel kol-kolbindning med akrylamiden. Detta efterlämnar en odelad elektron för att ytterligare tillföra akrylamidmonomerer som visas i figur 2 till höger.

Förgreningen av den linjära kol-kol-ryggraden av polyakrylamid inträffar på grund av närvaron av ett tvärbindningsmedel, N,N-metylen-bis-akrylamidmonomer (MBAM), som visas i figur 3.

Efter förgrening av ryggradens polyakrylamidkedjor bildas ett tredimensionellt nätverk av tvärbunden polyakrylamid, istället för obundna linjära polyakrylamidkedjor.

Fig 2
Figure 2. Polymerization process of acrylamide monomers.
Fig 3
Figure 3. Example of branching between two polyacrylamide strands

Arthrosamid®: material och biokompatibilitet

Arthrosamid® innehåller inte medicinska ämnen, vävnader eller blodprodukter.

Material som används i Arthrosamid® listas nedan (tabell 2).

Produktdel

Material

Kroppskontakt

Gel

Hydrofil gel bestående av cirka 2,5 % tvärbunden polyakrylamid och 97,5 % icke-pyrogent vatten

Knäled

Spruta

cylinder

Polypropen

Hud*

kolv

Polykarbonat

Hud*

gummistopp

Silikongummi

Hud*

smörjmedel

Silikonolja

Hud*

spetslock

Polypropen

Hud*

 
Tabell 2. Produktmaterial. *Sprutan hanteras av användaren, som ska bära skyddshandskar. I normalfallet ska således varken patienten eller användaren komma i kontakt med sprutan. Gummistoppet och smörjmedlet är oexponerade och därmed är risken för att komma i kontakt med dem ännu lägre än för de exponerade sprutdelarna.

Biokompatibilitetsprövningar har utförts i enlighet med SS-EN ISO 10993-1 för Conturas befintliga hydrogelprodukter och prövningar som anses relevanta förArthrosamid® sammanfattas nedan (tabell 3) och beskrivs i detalj i den biologiska utvärderingsrapporten (BER) – Arthrosamid®.

Resultatmått från biologisk utvärdering

Standardreferens

Prövning och prövningsnummer

Rapportdatum

Resultat

Cytotoxicitet

SS-EN ISO 10993-5:2009

USP 29

Hydrogel B: Prövning för cytotoxicitet in vitro

Nr 16/368-030C

2017
APR21

Godkänd

Sensibilisering

SS-EN ISO 10993-10: 2010

Bedömning av kontaktöverkänslighet hos marsvin (maximeringstest), lokal lymfkörtelanalys hos möss

Nr 517557

2017
APR26

Godkänd

Hydrogel B: Lokal lymfkörtelanalys (hudsensibilisering)

Nr 77691)

2017
MAR23

Irritation eller intrakutan reaktivitet

SS-EN ISO 10993-10: 2010

Intrakutant reaktivitetstest på kanin

Nr 77693

2017
MAR23

Godkänd

Systemisk toxicitet (akut)

SS-EN ISO 10993-11: 2017/

10993-12: 2012 USP 151

Materialförmedlat pyrogenicitetstest

Nr APS-GZJ009-ST01

2018
APR04

Godkänd

Subkronisk toxicitet (subakut toxicitet)

SS-EN ISO 10993-6:2007

Resultatmått för systemisk toxicitet gällande subkronisk toxicitet undersöktes i den tvååriga implantatstudien på får

Nr 285465

2017
JUL31

Godkänd

Genotoxicitet

SS-EN ISO 10993-3: 2014

Bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames test)

Nr 16/368-007M

2017
MAR31

Godkänd

In vitro kromosomavvikelsetest på däggdjur

Nr 16/368-020C

2017
JUN06

In vivo erytrocytmikrokärntest på däggdjur

Nr 16/368-013E

2017 APR07

Implantation

SS-EN ISO 10993-6:2007

Tvåårig implantatstudie på får

Nr 285465

2017
JUL31

Godkänd

 
Tabell 3. Biokompatibilitetsstudier (och implantatstudie) utförda på Conturas hydrogel

Baserat på utförda tester anses Arthrosamid® vara biokompatibel och lämplig för långvarig kontakt med kroppen.

Arthrosamid®: stabilitet och hållbarhet

Stabiliteten hos Conturas polyakrylamidhydrogeler beskrivs och diskuteras utförligt i den biologiska utvärderingsrapporten (BER) – Arthrosamid®, och en sammanfattning av stabilitetstester som undersöker potentiell hydrolys, oxidativ och fysisk stress på ”Hydrogel B” ges nedan (tabell 5). Som granskats i BER har enzymatisk nedbrytning av polyakrylamid testats i olika enzymatiska fermenteringssystem, men ingen nedbrytning har observerats.

TillståndPrövningResultatPrövningsreferens
Hydrolys och oxidativ stressDuplikat av Hydrogel B-prover inkuberades 24 timmar vid 370C i icke-oxidativa, måttligt oxidativa och kraftigt oxidativa hypotona och isotoniska lösningsmedel. pH 2-justerade och icke-justerade neutrala lösningsmedel jämfördes. Proverna analyserades med HPLC.

Hydrogel B visade ingen tendens att bilda akrylamidmonomerer under icke-oxidativa och oxidativa och kraftigt hydrolytiska, sura testförhållanden.

ChemPilot 2018
Fysisk påfrestning

En experimentell installation exponerade hydrogelen för en extrem mekanisk skjuvspänning i en knivblandningsprocess.

Den extrema mekaniska påfrestningen ledde inte till nedbrytning av hydrogelen till akrylamidmonomerer.

Extrem mekanisk påfrestning, som knivblandning, upplevs inte under fysiologiska förhållanden.

Contura (011.INR.00025) 
Tabell 5. Stabilitetsstudier utförda på Conturas hydrogel (”Hydrogel B”).

Det framgår att polyakrylamidhydrogelen är stabil och inte bryts ned under testbetingelserna.

Arthrosamid®: stabilitet – migration

Migrationspotentialen hos polyakrylamidhydrogelen har studerats omfattande, som granskats i BER och i rapporten ”Utvärdering av Arthrosamid®: migration och nedbrytningspotential efter intraartikulär administrering”. Kort sagt, i förhållande till intraartikulär injektion, har det observerats att små partiklar (8 µm eller mindre) är föremål för fagocytos och kommer att strömma med ledvätskan genom kanalförbindelser i ledvävnaden och så småningom distribueras systemiskt, medan större partiklar (> 8–17 µm) över tid inkapslas och förblir immobiliserade i mjuka vävnader på obestämd tid. Som beskrivits tidigare är Arthrosamid®-hydrogelen uppbyggd som en matris av tvärbundna polyakrylamidkedjor. Det slutliga materialet som injiceras har i huvudsak inga små partikelkomponenter, och den minsta mätbara partikelstorleken uppmättes till > 300 μm, vilket är långt över den partikelstorlek för en enstaka mikron som har rapporterats vara fysiologiskt rörlig.

I studier av kaniner och hästar observerades makrofager och jätteceller associerade med hydrogelen, och det fanns inga tecken på hydrogelpartiklar i fagosomer i dessa celler (Christensen et al., 2016). Ytterligare studier har genomförts som utvärderade dränerande lymfkörtlar och vävnad på avstånd från injektionsställena i mjuka vävnader utan tecken på hydrogel i de lokala dränerande lymfkörtlarna eller i avlägsna organ (Charles River, 2011). Migrationspotentialen hos Conturas polyakrylamidhydrogeler beskrivs och diskuteras utförligt i BER, där –baserad på publicerad litteratur och specifika tester för Arthrosamid® – slutsatsen dras att polyakrylamidhydrogelen kommer att förbli ett permanent implantat i ledvävnaderna.

Arthrosamid®: kliniska och prekliniska bevis för iPAAG

Hos kaniner och hästar har integreringen av hydrogelen följts i upp till 2 år efter injektionen. Hos hästar 2 veckor efter behandling uppträdde hydrogelen som ett inre skikt i ledhinnan blandat med prolifererande synovialceller, liknande histologin som ses i en kaninmodell. Efter 1 månad flyttade synovialcellerna uppenbarligen mot ytan, och vid 3, 8 och 24 månader observerades ett liknande integrationsmönster (Christensen et al., 2016). Hydrogelen förekom som en integrerad zon i subsynoviala interstitium med ett fint kärlbärande vävnadsnätverk och mycket få inflammatoriska celler.

En prospektiv histopatologisk studie har utförts på vävnad som avlägsnats från patienter under total knälesplastik. Patienterna hade fått behandling med hydrogelen 5–33 månader tidigare. Ett liknande histologiskt mönster sågs i alla sju fallen: Hydrogelen visade sig vara integrerad i ledhinnan och yttre synovialceller hade kommit in i gelen och etablerat ett de novo cellager. Ett liknande mönster beskrevs 9 månader efter den nämna histopatologiska studien i en fallstudie (Christensen och Daugaard, 2016).

Conturas hydrogeler har marknadsförts sedan 2001 och ett antal kliniska studier med varierande uppföljningstider har genomförts för olika indikationer. Långtidsdata om Contura polyakrylamidhydrogel är tillgängliga från en tioårig uppföljningsstudie med 104 HIV-patienter som administreras i genomsnitt 6 ml Aquamid®-hydrogel för behandling av ansiktslipotrofi. Vid uppföljning (efter 10 år) visade inga patienter migration av hydrogelen och majoriteten av patienterna var ”mycket nöjda” (74,8 %) eller ”nöjda” (23,4 %) med det kosmetiska resultatet (Negredo et al., 2015). Hydrogelens stabila utseende observerades också i en åttaårig uppföljningsstudie med 25 kvinnor med ansträngningsinkontinens som hade behandlats med Bulkamid®-hydrogel, där alla patienter hade synliga polyakrylamidhydrogelavlagringar vid vaginalt ultraljud (Mouritsen et al., 2014).

Arthrosamid®: stabilitet och hållbarhet – slutsats

Som beskrivits i detta och föregående avsnitt har prekliniska studier visat att Arthrosamid®-hydrogel är biokompatibel, icke absorberbar, icke biologiskt nedbrytbar och icke migrerande (Bello et al., 2007; Charles River, 2011; Zarini et al., 2004). Långsiktiga kliniska data har bekräftat detta (Mouritsen et al., 2014; Negredo et al., 2015). Det är därför rimligt att dra slutsatsen att Arthrosamid® är stabil och säker under produktlivscykeln.

Det avsedda syftet med Arthrosamid® sammanfattas nedan:

Avsett syfte med Arthrosamid®

Indikation

Arthrosamid® är avsedd att användas för symtomatisk behandling av knäartros hos vuxna.

Sjukdom som ska behandlas

Knäartros.

Patientpopulation

Vuxna patienter med diagnosen artros.

Avsedd administrering

Arthrosamid® är avsedd att injiceras intraartikulärt i knäleden.

Avsedd användare

Arthrosamid® är avsedd att användas av en kvalificerad läkare som är förtrogen med intraartikulära injektioner, såsom ortopediska kirurger eller reumatologer.

Effekt på människokroppen

Arthrosamid® minskar smärta och förbättrar funktionen i knäet som drabbats av artros.

Vävnader i kontakt med produkten

Knäled.

Användningstid

Långsiktig (> 30 dagar)*.

Kontakt med mukosa

Arthrosamid® är i kontakt med ledhinnan i knäleden.

Invasiv/icke-invasiv

Invasiv.

Implanterbar/icke-implanterbar

Implanterbar.

Engångsanvändning/återanvändbar

Engångsanvändning.

Rekommenderad dos

6 ml**.

Kontraindikationer

Arthrosamid® ska inte injiceras:

  • Om en aktiv hudsjukdom eller infektion finns på eller nära injektionsstället
  • Om leden är infekterad eller kraftigt inflammerad
  • Om ett nedbrytbart intraartikulärt injicerbart ämne förekommer, såsom hyaluronsyra, måste det förväntas absorberas enligt informationen från produkttillverkaren, före injektion med Arthrosamid®
  • Om patienten tidigare har fått behandling med ett annat icke-absorberbart injicerbart ämne eller implantat
  • Om patienten har genomgått en knäartroplastik eller har något främmande material i knät
  • Om patienten har genomgått knäartroskopi under de senaste 6 månaderna
  • Hos patienter med hemofili eller hos patienter som genomgår en okontrollerad antikoagulantiabehandling

Varningar
  • Arthrosamid® får inte injiceras intravaskulärt, extraartikulärt eller i ledvävnaden eller ledkapseln
  • Injicera inte kortikosteroider tillsammans med Arthrosamid®

Försiktighetsåtgärder som krävs av tillverkaren
  • Arthrosamid® ska användas med försiktighet hos patienter med t.ex. autoimmuna sjukdomar och okontrollerad diabetes samt hos patienter som genomgår större tandarbete eller tandoperationer
  • Profylaktisk antibiotika måste ges före injektion
  • De vanliga försiktighetsåtgärderna i samband med invasiva ledingrepp bör följas
  • Inga läkemedel eller biologiska substanser får injiceras i hydrogelen
  • Säkerhet och effektivitet har inte fastställts hos patienter under 18 år, hos gravida eller ammande kvinnor eller hos patienter som har främmande material implanterat i knäet
  • Använd endast Arthrosamid® om förpackningen och produkterna är intakta och oskadade. Sterilisera inte Arthrosamid® på nytt.
 


Tabell 6. Avsett syfte med Arthrosamid®. 
*Tolv månaders kliniska uppföljningsdata presenteras för Arthrosamid® (se 5.4.1 och 5.4.4), medan långsiktiga kliniska data finns tillgängliga för Conturas hydrogeler för andra indikationer i upp till 8 eller 10 år (3.1.2.10). Det är därför rimligt att tro att detta permanenta implantat (hydrogelen) är stabilt och säkert under produktlivscykeln (3.1.2.10).
**Den rekommenderade dosen på 6 ml baseras på den totala volymen gel som injicerats i konceptteststudien (2 x 3 ml för majoriteten (96 %) av patienterna) och på data från CON-OA-studien (5.4.4). En injektion på 6 ml jämfört med 2 x 3 ml minskar risken för infektion, och profylaktisk antibiotika administreras endast en gång.

Vill du använda Arthrosamid®?

Säker och varaktig smärtlindring med en enda injektion. Kontakta oss om du vill erbjuda Arthrosamid ® iPAAG till dina patienter med knäartros idag.

References

Alhede, M., Er, O., Eickhardt, S., Kragh, K., Alhede, M., Christensen, L.D., Poulsen, S.S., Givskov, M., Christensen, L.H., Hoiby, N., Tvede, M., Bjarnsholt, T., 2014. Bacterial biofilm formation and treatment in soft tissue fillers. Pathogens and disease 70, 339-346.

Altman, D., Ghilotti, F., Bellocco, R., Zetterstrom, J., Kopp Kallner, H., 2017. Transurethral Polyacrylamide Hydrogel Injection Therapy in Women Not Eligible for Midurethral Sling Surgery. Female pelvic medicine & reconstructive surgery 23, 318-323.

Altman, D., Hjern, F., Zetterstrom, J., 2016a. Transanal submucosal polyacrylamide gel injection treatment of anal incontinence: a randomized controlled trial. Acta Obstet Gynecol Scand 95, 528-533.

Altman, R.D., Bedi, A., Karlsson, J., Sancheti, P., Schemitsch, E., 2016b. Product Differences in Intra-articular Hyaluronic Acids for Osteoarthritis of the Knee. The American journal of sports medicine 44, 2158-2165.

Bagga, H., Burkhardt, D., Sambrook, P., March, L., 2006. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 33, 946-950.

Balazs, E.A., 2004. Viscosupplementation for treatment of osteoarthritis: from initial discovery to current status and results. Surgical technology international 12, 278-289.

Bellamy, N., Campbell, J., Robinson, V., Gee, T., Bourne, R., Wells, G., 2006. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane database of systematic reviews, Cd005321.

Bellamy, N., Hochberg, M., Tubach, F., Martin-Mola, E., Awada, H., Bombardier, C., Hajjaj-Hassouni, N., Logeart, I., Matucci-Cerinic, M., van de Laar, M., van der Heijde, D., Dougados, M., 2015. Development of multinational definitions of minimal clinically important improvement and patient acceptable symptomatic state in osteoarthritis. Arthritis care & research 67, 972-980.

Bello, G., Jackson, I.T., Keskin, M., Kelly, C., Dajani, K., Studinger, R., Kim, E., Lincoln, D., Silberberg, B., Lee, A., 2007. The Use of Polyacrylamide Gel in Soft Tissue Augmentation: An Experimental Assessment. Plast.Reconstr.Surg 119, 1326-1336.

Belluzzi, E., Stocco, E., Pozzuoli, A., Granzotto, M., Porzionato, A., Vettor, R., De Caro, R., Ruggieri, P., Ramonda, R., Rossato, M., Favero, M., Macchi, V., 2019. Contribution of Infrapatellar Fat Pad and Synovial Membrane to Knee Osteoarthritis Pain. Biomed Res Int 2019, 6390182.

Belmont, P.J., Jr., Goodman, G.P., Waterman, B.R., Bader, J.O., Schoenfeld, A.J., 2014. Thirty-day postoperative complications and mortality following total knee arthroplasty: incidence and risk factors among a national sample of 15,321 patients. The Journal of bone and joint surgery. American volume 96, 20-26.

Benazzo, F., Perticarini, L., Padolino, A., Castelli, A., Gifuni, P., Lovato, M., Manzini, C., Giordan, N., 2016. A multi-centre, open label, long-term follow-up study to evaluate the benefits of a new viscoelastic hydrogel (Hymovis(R)) in the treatment of knee osteoarthritis. European review for medical and pharmacological sciences 20, 959-968.

Bisicchia, S., Bernardi, G., Tudisco, C., 2016. HYADD 4 versus methylprednisolone acetate in symptomatic knee osteoarthritis: a single-centre single blind prospective randomised controlled clinical study with 1-year follow-up. Clinical and experimental rheumatology 34, 857-863.

Bruyere, O., Cooper, C., Pelletier, J.P., Maheu, E., Rannou, F., Branco, J., Luisa Brandi, M., Kanis, J.A., Altman, R.D., Hochberg, M.C., Martel-Pelletier, J., Reginster, J.Y., 2016. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S3-11.

Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N.K., Branco, J., Curtis, E.M., Al-Daghri, N.M., Herrero-Beaumont, G., Martel-Pelletier, J., Pelletier, J.P., Rannou, F., Rizzoli, R., Roth, R., Uebelhart, D., Cooper, C., Reginster, J.Y., 2019. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism 49, 337-350.

Carr, A.J., Robertsson, O., Graves, S., Price, A.J., Arden, N.K., Judge, A., Beard, D.J., 2012. Knee replacement. Lancet 379, 1331-1340.

Charles River 2011. Assessment of local and systemic effects of Bulkamid hydrogel for urethral implantation - a two year follow-up study in sheep. Study No 285465.

Chempilots 2004. Description of the gel's chemical/physical structure, 1-3.

Christensen, L., 2007. Normal and pathologic tissue reactions to soft tissue gel fillers. Dermatol.Surg. 33 Suppl 2, S168-S175.

Christensen, L. 2019. The synovium – interaction with gel endoprosthesis – clinical outcome in OA (unpublished).

Christensen, L., Breiting, V., Bjarnsholt, T., Eickhardt, S., Hogdall, E., Janssen, M., Pallua, N., Zaat, S.A., 2013. Bacterial infection as a likely cause of adverse reactions to polyacrylamide hydrogel fillers in cosmetic surgery. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 56, 1438-1444.

Christensen, L., Camitz, L., Illigen, K.E., Hansen, M., Sarvaa, R., Conaghan, P.G., 2016. Synovial incorporation of polyacrylamide hydrogel after injection into normal and osteoarthritic animal joints. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 24, 1999-2002.

Christensen, L., Daugaard, S., 2016. Histological Appearance of the Synovial Membrane after Treatment of Knee Osteoarthritis with Polyacrylamide Gel Injections: A Case Report. Journal of Arthritis 5, 217.

Christensen, L.H., 2009. Host tissue interaction, fate, and risks of degradable and nondegradable gel fillers. Dermatol.Surg. 35 Suppl 2, 1612-1619.

Christensen, L.H., Nielsen, J.B., Mouritsen, L., Sorensen, M., Lose, G., 2008. Tissue integration of polyacrylamide hydrogel: an experimental study of periurethral, perivesical, and mammary gland tissue in the pig. Dermatol.Surg. 34 Suppl 1, S68-S77.

de Clifford, L.T., Lowe, J.N., McKellar, C.D., Bolwell, C., David, F., 2019. Use of a 2.5% Cross-Linked Polyacrylamide Hydrogel in the Management of Joint Lameness in a Population of Flat Racing Thoroughbreds: A Pilot Study. Journal of Equine Veterinary Science 77, 57-62.

De Santis, G., Pignatti, M., Baccarani, A., Pedone, A., Spaggiari, A., Orlando, G., Guaraldi, G., 2012. Long-term efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel injection in the treatment of human immunodeficiency virus-related facial lipoatrophy: a 5-year follow-up. Plast Reconstr Surg 129, 101-109.

Di Matteo, B., Vandenbulcke, F., Vitale, N.D., Iacono, F., Ashmore, K., Marcacci, M., Kon, E., 2019. Minimally Manipulated Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Clinical Evidence. Stem cells international 2019, 1735242.

Divine, J.G., Zazulak, B.T., Hewett, T.E., 2006. Viscosupplementation for knee osteoarthritis: a systematic review. Clinical orthopaedics and related research 455, 113-122.

Fam, H., Bryant, J.T., Kontopoulou, M., 2007. Rheological properties of synovial fluids. Biorheology 44, 59-74.

Faundez, E., Vega, N., Vera, E., Vega, P., Sepulveda, D., Wortsman, X., 2017. Clinical and color Doppler ultrasound evaluation of polyacrylamide injection in HIV patients with severe facial lipoatrophy secondary to antiretroviral therapy. Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI) 23, 243-248.

Felson, D.T., Lawrence, R.C., Dieppe, P.A., Hirsch, R., Helmick, C.G., Jordan, J.M., Kington, R.S., Lane, N.E., Nevitt, M.C., Zhang, Y., Sowers, M., McAlindon, T., Spector, T.D., Poole, A.R., Yanovski, S.Z., Ateshian, G., Sharma, L., Buckwalter, J.A., Brandt, K.D., Fries, J.F., 2000. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and its risk factors. Annals of internal medicine 133, 635-646.

Goldman, D.T., Piechowiak, R., Nissman, D., Bagla, S., Isaacson, A., 2018. Current Concepts and Future Directions of Minimally Invasive Treatment for Knee Pain. Current rheumatology reports 20, 54.

Gomis, A., Pawlak, M., Balazs, E.A., Schmidt, R.F., Belmonte, C., 2004. Effects of different molecular weight elastoviscous hyaluronan solutions on articular nociceptive afferents. Arthritis and rheumatism 50, 314-326.

Hansen, M.F., Lose, G., Kesmodel, U.S., Gradel, K.O., 2017. A national population-based cohort study of urethral injection therapy for female stress and mixed urinary incontinence: the Danish Urogynaecological Database, 2007-2011. Int Urogynecol J, doi: 10.1007/s00192-00017-03265-z.

Hartkopp, A. 2015. Injection of non-degradable polyacrylamide gel into the knee joint has long-term effect on osteoarthritis symptoms – a pilot study (A2 Clinic of Rheumatology and Sports Medicine A/S, Hillerød, Denmark).

He, W.W., Kuang, M.J., Zhao, J., Sun, L., Lu, B., Wang, Y., Ma, J.X., Ma, X.L., 2017. Efficacy and safety of intraarticular hyaluronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. International journal of surgery (London, England) 39, 95-103.

Henriksen, M., Overgaard, A., Hartkopp, A., Bliddal, H., 2018. Intra-articular 2.5% polyacrylamide hydrogel for the treatment of knee osteoarthritis: an observational proof-of-concept cohort study. Clinical and experimental rheumatology 36, 1082-1085.

Hermans, J., Bierma-Zeinstra, S.M.A., Bos, P.K., Niesten, D.D., Verhaar, J.A.N., Reijman, M., 2019. The effectiveness of high molecular weight hyaluronic acid for knee osteoarthritis in patients in the working age: a randomised controlled trial. BMC musculoskeletal disorders 20, 196.

Hochberg, M.C., Altman, R.D., April, K.T., Benkhalti, M., Guyatt, G., McGowan, J., Towheed, T., Welch, V., Wells, G., Tugwell, P., 2012. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis care & research 64, 465-474.

Hollenz, M., Stolte, M., Leodolter, A., Labenz, J., 2006. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Digestive diseases (Basel, Switzerland) 24, 189-194.

Hootman, J.M., Helmick, C.G., 2006. Projections of US prevalence of arthritis and associated activity limitations. Arthritis and rheumatism 54, 226-229.

Itkonen Freitas, A.M., Mentula, M., Rahkola-Soisalo, P., Tulokas, S., Mikkola, T.S., 2020. Tension-Free Vaginal Tape Surgery versus Polyacrylamide Hydrogel Injection for Primary Stress Urinary Incontinence: A Randomized Clinical Trial. J Urol 203, 372-378.

Jette, D.U., Hunter, S.J., Burkett, L., Langham, B., Logerstedt, D.S., Piuzzi, N.S., Poirier, N.M., Radach, L.J.L., Ritter, J.E., Scalzitti, D.A., Stevens-Lapsley, J.E., Tompkins, J., Zeni, J., Jr., 2020. Physical Therapist Management of Total Knee Arthroplasty. Phys Ther 100, 1603-1631.

Jevsevar, D., Donnelly, P., Brown, G.A., Cummins, D.S., 2015. Viscosupplementation for Osteoarthritis of the Knee: A Systematic Review of the Evidence. The Journal of bone and joint surgery. American volume 97, 2047-2060.

Jevsevar, D.S., Brown, G.A., Jones, D.L., Matzkin, E.G., Manner, P.A., Mooar, P., Schousboe, J.T., Stovitz, S., Sanders, J.O., Bozic, K.J., Goldberg, M.J., Martin, W.R., 3rd, Cummins, D.S., Donnelly, P., Woznica, A., Gross, L., 2013. The American Academy of Orthopaedic Surgeons evidence-based guideline on: treatment of osteoarthritis of the knee, 2nd edition. https://www.aaos.org/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. The Journal of bone and joint surgery. American volume 95, 1885-1886.

Kasi, A.D., Pergialiotis, V., Perrea, D.N., Khunda, A., Doumouchtsis, S.K., 2016. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for stress urinary incontinence in women: a systematic review of the literature. Int Urogynecol J 27, 367-375.

Kohn, M.D., Sassoon, A.A., Fernando, N.D., 2016. Classifications in Brief: Kellgren-Lawrence Classification of Osteoarthritis. Clinical orthopaedics and related research 474, 1886-1893.

Kolasinski, S.L., Neogi, T., Hochberg, M.C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J., Callahan, L., Copenhaver, C., Dodge, C., Felson, D., Gellar, K., Harvey, W.F., Hawker, G., Herzig, E., Kwoh, C.K., Nelson, A.E., Samuels, J., Scanzello, C., White, D., Wise, B., Altman, R.D., DiRenzo, D., Fontanarosa, J., Giradi, G., Ishimori, M., Misra, D., Shah, A.A., Shmagel, A.K., Thoma, L.M., Turgunbaev, M., Turner, A.S., Reston, J., 2020. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis care & research 72, 149-162.

Krhut, J., Martan, A., Jurakova, M., Nemec, D., Masata, J., Zvara, P., 2016. Treatment of stress urinary incontinence using polyacrylamide hydrogel in women after radiotherapy: 1-year follow-up. Int Urogynecol J 27, 301-305.

Langworthy, M.J., Saad, A., Langworthy, N.M., 2010. Conservative treatment modalities and outcomes for osteoarthritis: the concomitant pyramid of treatment. The Physician and sportsmedicine 38, 133-145.

Leighton, R., Akermark, C., Therrien, R., Richardson, J.B., Andersson, M., Todman, M.G., Arden, N.K., 2014. NASHA hyaluronic acid vs. methylprednisolone for knee osteoarthritis: a prospective, multi-centre, randomized, non-inferiority trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 17-25.

Leighton, R., Fitzpatrick, J., Smith, H., Crandall, D., Flannery, C.R., Conrozier, T., 2018. Systematic clinical evidence review of NASHA (Durolane hyaluronic acid) for the treatment of knee osteoarthritis. Open Access Rheumatol 10, 43-54.

Leone Roberti Maggiore, U., Alessandri, F., Medica, M., Gabelli, M., Venturini, P.L., Ferrero, S., 2013. Outpatient periurethral injections of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress urinary incontinence: effectiveness and safety. Archives of gynecology and obstetrics 288, 131-137.

Liddle, A.D., Judge, A., Pandit, H., Murray, D.W., 2014. Adverse outcomes after total and unicompartmental knee replacement in 101,330 matched patients: a study of data from the National Joint Registry for England and Wales. Lancet 384, 1437-1445.

Lowe, J.N., de Clifford, L., McKellar, K., 2016. Intra-articular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (PAAG) for the Treatment of Osteoarthritis in 54 Thoroughbred Racehorses: A Prospective Study. Poster presented at the 38th Bain Fallon Memorial Lectures, Melbourne, Australia run by the Equine Veterinarians Australia, the special interest branch of the Australian Veterinary Association.

Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Seminars in arthritis and rheumatism 48, 563-572.

Maheu, E., Rannou, F., Reginster, J.Y., 2016. Efficacy and safety of hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in arthritis and rheumatism 45, S28-33.

Marsland, D., Mumith, A., Barlow, I.W., 2014. Systematic review: the safety of intra-articular corticosteroid injection prior to total knee arthroplasty. The Knee 21, 6-11.

Martan, A., Masata, J., Svabik, K., Krhut, J., 2014. Transurethral injection of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid((R))) for the treatment of female stress or mixed urinary incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 178, 199-202.

Mathiessen, A., Conaghan, P.G., 2017. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis research & therapy 19, 18.

McAlindon, T.E., Bannuru, R.R., Sullivan, M.C., Arden, N.K., Berenbaum, F., Bierma-Zeinstra, S.M., Hawker, G.A., Henrotin, Y., Hunter, D.J., Kawaguchi, H., Kwoh, K., Lohmander, S., Rannou, F., Roos, E.M., Underwood, M., 2014. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 22, 363-388.

McGrory, B.J., Weber, K.L., Jevsevar, D.S., Sevarino, K., 2016. Surgical Management of Osteoarthritis of the Knee: Evidence-based Guideline. The Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 24, e87-93.

Miller, L.E., Block, J.E., 2013. US-Approved Intra-Articular Hyaluronic Acid Injections are Safe and Effective in Patients with Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Saline-Controlled Trials. Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders 6, 57-63.

Mohr, S., Marthaler, C., Imboden, S., Monga, A., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2017. Bulkamid (PAHG) in mixed urinary incontinence: What is the outcome? Int Urogynecol J 28, 1657-1661.

Mohr, S., Siegenthaler, M., Mueller, M.D., Kuhn, A., 2013. Bulking agents: an analysis of 500 cases and review of the literature. Int Urogynecol J 24, 241-247.

Mouritsen, L., Lose, G., Moller-Bek, K., 2014. Long-term follow-up after urethral injection with polyacrylamide hydrogel for female stress incontinence. Acta Obstet Gynecol Scand 93, 209-212.

National Clinical Guideline Centre. 2014. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK248069/pdf/Bookshelf_NBK248069.pdf, In: Osteoarthritis: Care and Management in Adults. National Institute for Health and Care Excellence (UK), National Clinical Guideline Centre, 2014., London.

Negredo, E., Puig, J., Ornelas, A., Echeverria, P., Bonjoch, A., Estany, C., Higueras, C., Gonzalez-Mestre, V., Clotet, B., 2015. Ten-Year Safety with Polyacrylamide Gel Used to Correct Facial Lipoatrophy in HIV-Infected Patients. AIDS Res Hum Retroviruses 31, 817-821.

Overgaard, A., Bliddal, H., Henriksen, M., 2019. Safety of Intra-Articular Polyacrylamide Hydrogel for the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: A Retrospective Case Series. Clin Ortho Adv Res J: COARJ-100001.

Pai, A., Al-Singary, W., 2015. Durability, safety and efficacy of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in the management of stress and mixed urinary incontinence: three year follow up outcomes. Cent European J Urol 68, 428-433.

Pallua, N., Wolter, T.P., 2010. A 5-year assessment of safety and aesthetic results after facial soft-tissue augmentation with polyacrylamide hydrogel (Aquamid): a prospective multicenter study of 251 patients. Plast.Reconstr.Surg. 125, 1797-1804.

Petterson, S.C., Plancher, K.D., 2019. Single intra-articular injection of lightly cross-linked hyaluronic acid reduces knee pain in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 27, 1992-2002.

Phillips, M., Vannabouathong, C., Devji, T., Patel, R., Gomes, Z., Patel, A., Dixon, M., Bhandari, M., 2020. Differentiating factors of intra-articular injectables have a meaningful impact on knee osteoarthritis outcomes: a network meta-analysis. Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA 28, 3031-3039.

Price, A.J., Alvand, A., Troelsen, A., Katz, J.N., Hooper, G., Gray, A., Carr, A., Beard, D., 2018. Knee replacement. Lancet 392, 1672-1682.

Rauso, R., 2015. 5-year study of a polyacrylamide hydrogel-based filler for rehabilitation of HIV-related facial lipoatrophy. Aesthet Surg J 35, 1021-1029.

Rauso, R., Califano, L., Rugge, L., Chirico, F., Tartaro, G., 2018. Late Onset Complications Secondary to Polyacrylamide Hydrogel-Based Filler for Rehabilitation of HIV-Related Facial Lipoatropy. Aesthet Surg J 38, Np170-np174.

Rutjes, A.W., Juni, P., da Costa, B.R., Trelle, S., Nuesch, E., Reichenbach, S., 2012. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine

157, 180-191.

Rydell, N., Butler, J., Balazs, E.A., 1970. Hyaluronic acid in synovial fluid. VI. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of arthritis in track horses. Acta veterinaria Scandinavica 11, 139-155.

Shen, D., Chen, M., Chen, K., Wang, T., Lu, L., Yang, X., 2018. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. Journal of rehabilitation medicine 50, 860-865.

Siddiqui, Z.A., Abboudi, H., Crawford, R., Shah, S., 2017. Intraurethral bulking agents for the management of female stress urinary incontinence: a systematic review. Int Urogynecol J.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Rasmussen, S., Simonsen, O., 2018. Total knee replacement and non-surgical treatment of knee osteoarthritis: 2-year outcome from two parallel randomized controlled trials. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society 26, 1170-1180.

Skou, S.T., Roos, E.M., Laursen, M.B., Rathleff, M.S., Arendt-Nielsen, L., Simonsen, O., Rasmussen, S., 2015. A Randomized, Controlled Trial of Total Knee Replacement. The New England journal of medicine 373, 1597-1606.

Sokol, E.R., Karram, M.M., Dmochowski, R., 2014. Efficacy and safety of polyacrylamide hydrogel for the treatment of female stress incontinence: a randomized, prospective, multicenter North American study. J Urol 192, 843-849.

Steinhaus, M.E., Christ, A.B., Cross, M.B., 2017. Total Knee Arthroplasty for Knee Osteoarthritis: Support for a Foregone Conclusion? HSS journal : the musculoskeletal journal of Hospital for Special Surgery 13, 207-210.

Sun, S.F., Hsu, C.W., Lin, H.S., Liou, I.H., Chen, Y.H., Hung, C.L., 2017. Comparison of Single Intra-Articular Injection of Novel Hyaluronan (HYA-JOINT Plus) with Synvisc-One for Knee Osteoarthritis: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial of Efficacy and Safety. The Journal of bone and joint surgery. American volume 99, 462-471.

Tammachote, N., Kanitnate, S., Yakumpor, T., Panichkul, P., 2016. Intra-Articular, Single-Shot Hylan G-F 20 Hyaluronic Acid Injection Compared with Corticosteroid in Knee Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. The Journal of bone and joint surgery. American volume 98, 885-892.

Tnibar, A., Britt Persson, A., Elvang Jensen, H., 2017. Mechanisms of Action of an Intraarticular 2.5% Polyacrylamide Hydrogel (Arthramid Vet) in a Goat Model of Osteoarthritis: Preliminary Observations. SM Journal of Biomedical Engineering 3, 1022.

Tnibar, A., Persson, A.B., Nielsen, H., Svalastoga, E., Westrup, U., McEvoy, F., Knudsen, J., Thomsen, P.D., Berg, L.C., Jacobsen, S., Christensen, L.H., 2014a. Evaluation of a polyacrylamide hydrogel in the treatment of induced osteoarthritis in a goat model: a randomized controlled pilot study. Abs. 871. Osteoarthritis and Cartilage 22, S477.

Tnibar, A., Schougaard, H., Camitz, L., Rasmussen, J., Koene, M., Jahn, W., Markussen, B., 2015. An international multi-centre prospective study on the efficacy of an intraarticular polyacrylamide hydrogel in horses with osteoarthritis: a 24 months follow-up. Acta veterinaria Scandinavica 57, 20.

Tnibar, A., Schougaard, H., Koene, M., Christensen, L., Markussen, B., 2014b. A controlled clinical trial on the efficacy of an intra-articular Polyacrylamide Hydrogel in horses with osteoarthritis [abstract]. Veterinary Surgery 43, E138.

Tonbul, M., Adas, M., Bekmezci, T., Kara, A.D., 2014. Intra-articular polyacrylamide hydrogel injections are not innocent. Case reports in orthopedics 2014, 150709.

Toozs-Hobson, P., Al-Singary, W., Fynes, M., Tegerstedt, G., Lose, G., 2012. Two-year follow-up of an open-label multicenter study of polyacrylamide hydrogel (Bulkamid(R)) for female stress and stress-predominant mixed incontinence. Int. Urogynecol. J.

Trojian, T.H., Concoff, A.L., Joy, S.M., Hatzenbuehler, J.R., Saulsberry, W.J., Coleman, C.I., 2016. AMSSM scientific statement concerning viscosupplementation injections for knee osteoarthritis: importance for individual patient outcomes. British journal of sports medicine 50, 84-92.

Vallejo, A., Garcia-Ruano, A.A., Pinilla, C., Castellano, M., Deleyto, E., Perez-Cano, R., 2017. "Comparing efficacy and costs of four facial fillers in HIV-associated lipodystrophy: a clinical trial.". Plast Reconstr Surg.

Vecchioli-Scaldazza, C., 2014. Polyacrylamide hydrogel (Bulkamid®) in female patients of 80 or more years with urinary incontinence. Int Braz J Urol. 40, 37-43.

Wilson, M.G., Kelley, K., Thornhill, T.S., 1990. Infection as a complication of total knee-replacement arthroplasty. Risk factors and treatment in sixty-seven cases. The Journal of bone and joint surgery. American volume 72, 878-883.

Yan, C.H., Chan, W.L., Yuen, W.H., Yung, P.S., Ip, K.Y., Fan, J.C., Chiu, K.Y., 2015. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi 21, 327-332.

Zar, V.V., Zagorodniy, N.V., Martinov, D.V., 2012. Effectiveness and safety of injectable endprosthetics of sinovial fluid by cross-linked polimer Noltrex for treatment OA knee. European Journal of Musculoskeletal Diseases 1, 23-32.

Zarini, E., Supino, R., Pratesi, G., Laccabue, D., Tortoreto, M., Scanziani, E., Ghisleni, G., Paltrinieri, S., Tunesi, G., Nava, M., 2004. Biocompatibility and tissue interactions of a new filler material for medical use. Plast.Reconstr.Surg. 114, 934-942.

Zhao, H., Liu, H., Liang, X., Li, Y., Wang, J., Liu, C., 2016. Hylan G-F 20 Versus Low Molecular Weight Hyaluronic Acids for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy 30, 387-396.

Zivanovic, I., Rautenberg, O., Lobodasch, K., von Bunau, G., Walser, C., Viereck, V., 2017. Urethral bulking for recurrent stress urinary incontinence after midurethral sling failure. Neurourol Urodyn 36, 722-726.